GENEN


 

 

°
Matt ridley
Hoofdstuk 9 “Wat ons mens maakt “
Een gen met een andere naam
In de loop van de twintigste eeuw hebben de genetici minstens vijf verschillende, elkaar min of meer overlappende definities gebruikt om aan te geven wat
een gen is.
De eerste was van Mendel:
een gen is een pakketje met erfelijk materiaal, een soort archief waarin evolutionaire informatie ligt opgeslagen.
Toen in 1953 de structuur van het DNA werd ontdekt, bleek de metafoor van Mendel ten aanzien van de manier waarop genen nieuwe genen kunnen maken
plotseling letterlijk te kloppen.
Zoals James Watson en Francis Crick met groot gevoel voor understatement in Nature aankondigden:
‘Het is niet aan onze aandacht ontsnapt dat de specifieke paarverbinding die wij geponeerd hebben, onmiddellijk het vermoeden doet ontstaan dat er
mogelijk een kopieermechanisme voor genetisch materiaal bestaat.’

Enkel door de basisregel te volgen die voor het paren geldt, namelijk dat A moet paren met T (en niet met C, G of A) en dat C moet paren met G
(en niet met C, TofA), voorziet elk DNA-molecuul in twee fasen automatisch in een exacte digitale kopie van zijn eigen unieke volgorde.
Dit kopieren lukt niet zonder een speciale machine, de DNA-polymerase, maar omdat het systeem digitaal is, raakt het niets van zijn precisie kwijt en omdat
het systeem bovendien niet onfeilbaar is, biedt het mogelijkheden voor evolutionaire veranderingen.
°
Het gen van De Vries 
Een tweede definitie voor het woord gen, die pas kortgeleden weer opgedoken is, is het onderling uitwisselbare deeltje.
Toen het in de jaren negentig van de vorige eeuw mogelijk werd om het genoom te lezen, kwam men tot de verrassende ontdekking dat de mens veel meer genen
gemeen heeft met de vlieg en de worm dan iemand ooit had kunnen denken.
De genen die tot taak hebben ervoor te zorgen dat het lijfje van de fruitvheg zich volgens plan ontwikkelt, blijken exacte tegenhangers te hebben bij de
muis en de mens, allemaal geerfd van een gemeenschappelijke voorouder, de platworm, die 600 miljoen jaar geleden leefde.
Ze lijken zo sterk op elkaar, dat de menselijke versie van een van deze genen gebruikt kan worden bij een fruitvlieg in ontwikkeling als vervanging voor
het fruitvlieg-gen. En de verrassing was nog groter toen er ontdekt werd dat de genen die de vlieg gebruikt voor het leren en het geheugen, ook bij mensen
voorkomt – en dat deze genen waarschijnlijk ook een erfenis zijn van de platworm. Het is niet eens zo heel erg overdreven om te zeggen dat de genen van
dieren en planten een beetje op atomen lijken: pakketjes die opgebouwd zijn uit standaardelementen en die in verschillende combinaties te gebruiken zijn om verschillende samenstellingen te produceren.
Het gen van De Vries is een deeltje dat onderiing uitwisselbaar is.
°
Een derde definitie van het gen stamt oorspronkehjk uit 1902 en is afkomstig van een tijdgenoot van De Vries, de Engelse wetenschapper
Archibald Garrod,
die op briljante wijze de eerste ziekte waaraan slechts een enkel gen ten grondslag ligt heeft geidentificeerd, een vrijwel onbekende aandoening met de
naam alkaptonuria.
Van hem stamt ook de al te gemakkelijke manier om de genen te defmieren door ziekten terug te voeren op de beschadiging van een enkel gen,
de OGOD-definitie, ‘one gen one disease’ [een gen een ziekte].
°
Dit is op twee manieren misleidend: 
–>hierbij wordt nagelaten te vermelden dat een gemuteerd gen met tal van verschillende ziekten in verband gebracht kan worden, zoals ook een ziekte in
verband gebracht kan worden met tal van verschillende gemuteerde genen;
—> en het geeft impliciet aan dat het de taak van het gen is om de ziekte te voorkomen.
Dit is zoiets als zeggen dat het de taak van het hart is om een hartinfarct te voorkomen.
Maar gezien het feit dat het merendeel van het genetisch onderzoek gedaan wordt omdat dit vanuit de medische wetenschap gezien noodzakelijk is,
zijn OGOD-dennities waarschijniijk niet te vermijden.
Het gen van Garrod is een ziekte-bestrijder, het schenkt gezondheid.
°
Een vierde manier om het gen te definieren baseert zich op datgene wat een gen feitelijk doet.
De ontdekkers van het DNA hebben vanaf het allereerste begin beseft dat een gen twee taken heeft: zichzelf kopieren en zichzelf tot expressie brengen via
een eiwitconstructie.
°
Garrod had het vermoeden dat genen enzymen aanmaken: chemische katalysators.
Linus Pauling is hierop doorgegaan: genen maken alle mogelijke eiwitten aan.
En toen, vier maanden voor de ontdekking van de dubbele helix, kwam James Watson met de stelling dat DNA RNA produceert en dat RNA eiwitten aanmaakt,
een concept dat later door Francis Crick met een grapje zou worden aangeduid als
°
‘het centrale dogma’ van de moleculaire biologie.
°
Informatie vloeit het gen uit, en niet erin, zoals de informatie van de kok naar de taart vloeit en niet andersom.
Hoewel er tal van details zijn – alternatieve splitsing, afval-DNA (= junk-dna ) , transcriptiefactoren, en recentelijk een overvloed aan nieuwe genen die
wel RNA maken maar geen eiwitten en waarvan een groot deel direct betrokken lijkt te zijn bij het reguleren van de expessie van de genen die eiwitten
coderen — die het standaardplaatje van het metabolische gen veel gecompliceerder hebben gemaakt, gaat de centrale leerstelling nog steeds op.
Op een bijzonder klein aantal uitzonderingen na doen de eiwitten het werk, herbergt het DNA de informatie en functioneert het RNA als de verbinding tussen
deze beide, zoals Watson al had vermoed.
Het Watson-Crick-gen is dus eigenijk een recept.
°
In een vijfde definitie van het gen, die toegeschreven kan worden aan twee Fransen, Francois Jacob en
Jacques Monod, wordt het gen beschouwd als een schakelaartje en dus als een ontwikkelingspakketje.
°
In de jaren vijftig van de vorige eeuw kwamen Jacob en Monod tot de ontdekking dat een bacterie in een lactoseoplossing onmiddellijk het enzym begint te
produceren dat nodig is om de lactose te kunnen verteren en dat de bacterie met deze productie stopt als er voldoende enzymen aangemaakt zijn.
Het gen wordt uitgeschakeld door een repressoreiwit en de represser wordt door de lactose buitenspel gezet.
Jacob en Monod hadden al het vermoeden dat er zoiets aan de hand was en kwamen naar buiten met het voor die tijd verontrustende idee dat de genen in- en
uitgeschakeld worden 
doordat er in de buurt van deze genen eiwitten aan een speciale sequentie werden vastgehaakt; met andere woorden, dat genen een
DNA-schakelaartje bezitten.
°
Deze schakelaartjes, nu bekend als promoters en versterkers, spelen een onvervangbare rol bij de ontwikkeling van het embryo tot een volwassen lichaam.
°
Veel genen hebben meerdere activators nodig om zich aan hun promoters te kunnen hechten;
de activators kunnen in verschillende combinaties hun werk doen;
en sommige genen kunnen alleen door een afwijkendse set activators aangeschakeld worden.
Het gevolg is dat een en hetzelfde gen gebruikt kan worden door verschillende diersoorten of in verschillende delen van het lichaam om volstrekt
verschillende effecten te veroorzaken, afhankelijk van het feit welke andere genen er verder nog actief zijn.
°
Er is bijvoorbeeld een gen dat sonic hedgehog [het sonische stekelvarken] wordt genoemd en dat in de ene context de naburige cellen omzet in neuronen,
maar in een andere context naburige cellen aanzet om uit te groeien tot ledematen.
Dit is een van de redenen waarom het een hachelijke zaak is om te spreken van ‘het gen voor’ dit of dat: tal van genen hebben een groot aantal verschillende taken.
°
En zo zijn we dan plotseling aanbeland bij een totaal andere manier om naar de genen te kijken: als een set schakelaartjes die nodig zijn voor de ontwikkeling.
Elk stukje weefsel is in het bezit van de complete set genen, maar deze genen worden in verschillende stukjes weefsel in een andere combinatie ingeschakeld.
°
Laten we nu even de sequentie van het gen vergeten;
waar het om gaat is waar en op welke manier het gen tot expressie komt.
Dit is de manier waarop de meeste biologen tegenwoordig het gen bezien.
Om een menselijk lichaam te maken moet een hele serie schakelaartjes in de juiste volgorde worden omgezet; deze schakelaartjes zijn verantwoordelijk voor  de groei en de differentiatie van het lichaam.
En om het nog een beetje spannender te maken: de machines die de schakelaartjes omzetten, zijn zelfweer het product van andere genen.
Het Jacob-Monod-gen is een schakelaartje.
°
Matt ridley
Hoofdstuk 9 “Wat ons mens maakt “
Genen met een eigen manier van doen
°
” het zelfzuchtige gen “
Er zijn, om de waarheid te zeggen, hele horden wetenschappers geweest die vanaf 1909, toen het woord gen werd bedacht, dit woord vrolijk hebben gebruikt
zonder dat ze daarmee een van deze vijf concepten bedoelden.
Voor hen was het gen niet een pakketje erfelijk materiaal, evolutie, ziekte, ontwikkeling of metabolisme en het was zeker niet het object van selectie.
°
Ronald Fisher was de eerste die duidelijk uiteengezet heeft dat de evolutie weinig anders is dan het gedifferentieerd overleven van genen.
En George Williams en William Hamilton hebben samen met hun assistenten ten slotte tot in de details uit de doeken gedaan wat de verontrustende implicaties zijn van deze gedachte.
Volgens  Richard Dawkins
is een lichaam slechts een tijdelijk voertuig dat geconstrueerd is voor het kopieren van genen, en dat op exclusieve wijze door de genen  is ontworpen om te groeien, te eten, te gedijen en te sterven – maar boven alles om ernaar te streven zich voort te planten.
Een lichaam is voor de genen een manier om nieuwe lichamen te maken.
Deze opvatting om het organisme te bekijken vanuit het perspectief van de genen, bracht een plotselinge verschuiving teweeg in de filosofie.
°
Het voorzag bijvoorbeeld in een directe verklaring van iets waarvan Aristoteles, Descartes, Rousseau en Hume niet eens hadden beseft dat daarvoor een
verklaring nodig was: waarom zijn mensen aardig (of niet aardig, zoals in het geval van Rousseau) voor kinderen?
Mensen zijn in het algemeen aardiger voor hun eigen kinderen dan voor volwassenen, de kinderen van iemand anders en zeifs aardiger dan voor zichzelf.
In de twintigste eeuw zijn er een of twee antropologen geweest die met een zwakke verklaring kwamen in termen van pure zelfzuchtigheid – we zijn aardig
voor onze kinderen in de hoop dat onze kinderen als wij oud zijn ook aardig zullen zijn voor ons 
— maar Williams en Hamilton kwamen met een doorwrochte verklaring waarbij het ouderschap niet ontdaan werd van altruisme.
We zijn aardig voor onze kinderen omdat we afstammen van mensen die aardig waren voor hun kinderen en die dus beter in staat waren om hun kinderen groot te brengen, zodat ook deze kinderen zich weer konden voortplanten. 
Zij waren hiertoe in staat omdat zij in hun chromosomen bepaalde genen hadden die ervoor zorgden dat hun lichaam zodanig was gebouwd dat, als er aan bepaalde omgevingsfactoren was voldaan en dit lichaam eenmaal volwassen was, deze genen zouden zorgen voor gedrag dat gericht was op voortplanting en ouderlijke zorg. Gerichte vriendelijkheid zit waarschijnlijk in de genen.
°
Hier volgt een definitie van het woord gen die niet gebaseerd is op erfelyk materiaal, noch op iets in het metabolische systeem, en ook niet op iets in de
ontwikkeling, maar op de selectie.
Waar dit ‘gen’ van gemaakt is, speelt in dit opzicht nauwelijks een rol.
Het kan gaan om een aantal echte genen, maar ook om iets dat daarop lijkt.
Het kan gaan om een aantal genen in een bepaalde volgorde die om beurten in actie komen.
Het kan gaan om een heel netwerk van genen dat beheerd wordt door een overvloed aan RNA’S.
Waar het om gaat, is dat met een grote mate van betrouwbaarheid een bepaald effect teweeggebracht wordt.
Maar op welke manier gaat dat in hemelsnaam?
Is er echt een gen dat in DNA-taal zegt:
‘Je moet voor je kinderen zorgen’? En als er echt een dergelijk gen bestaat, op weike manier zorgt het dan voor zichzelf? 
Dit hele concept – dat vooral bekend is geworden als ‘het zelfzuchtige gen’ van Richard Dawkins – heeft voor de meeste mensen bijna iets magisch.
Zij zijn namelijk zozeer gewend om teleologisch te denken, dat zij zich niet kunnen voorstellen dat een gen zich zeifzuchtig gedraagt als het niet  van tevoren de bedoeling heeft om zelfzuchtig te zijn.
°
Genen, zo luidde de kritiek, zijn niets anders dan eiwitrecepten; ze ‘kunnen niet zeifzuchtig of onbaatzuchtig zijn, net zomin als atomen jaloers kunnen
zijn, olifanten abstract kunnen denken of koekjes teleologisch kunnen zijn
Maar hieruit bleek al dat men niet had begrepen wat Dawkins bedoelde.
°
De sociobiologen, zoals ze genoemd werden, bedoelden hiermee dat de natuurlijke  selectie de genen kon aanzetten om exact te doen alsof ze zich
aangetrokken voelden tot een zelfzuchtig doel:
 het was een analogie, maar als zodanig ook opmerkelijk bruikbaar .
Mensen die genen hadden die hen,  hoe indirect ook, aanzetten om aardig te zijn voor hun kinderen, kregen meer nakomelingen dan mensen die niet aardig  waren.
En nu is het niet moeilijk meer om voor bestaande gevallen een verband te leggen tussen het Watson-Crick-gen en het gen van Dawkins.
°
Hier komt er een:
een gen op het noordelijke puntje van het Y-chromosoom met de
naam SRY.
Het is een klein gen dat maar 612 letters lang is en deze letters zijn opgenomen in slechts een enkel tekst-exon (paragraaf) – eenvoudiger genen bestaan er
niet.
–>Als pakketje erfelijk materiaal in de zin van Mendel maakt het kopieen van deze uit 612 letters bestaande tekst.
–>Als onderdeel van het metabolisme in de zin van Watson-Crick is het vertaald in een 204-amino-zuureiwit, de testis bepalende factor.
–>Als onderdeel van het ontwikkelingsproces in de zin van Jacob-Monod wordt het ingeschakeld in bepaalde delen van de hersenen en verder uitsluitend in de
testikels gedurende niet meer dan een paar uur, meestal op de elfde dag na de conceptie (bij muizen).
–> Als het onderling verwisselbare pangen in de zin van De Vries komt het in vrijwel dezelfde vorm als bij de muis en alle andere zoogdieren ook voor bij de
mens en heeft het overal dezelfde functie – het masculiniseren van het lichaam.
–> Als een ziekteverwekker in de zin van Garrod, wordt dit gen in verband gebracht met een aantal soorten seksuele afwijkingen, waarvan het opmerkelijke is
dat ze meestal voorkomen bij mensen met een normaal vrouwelijk lichaam, die desondanks over een Y-chromosoom beschikken maar geen werkende versie van dit  gen hebben, of bij muizen met een gewoon mannelijk lijfie, die desalniettemin geen Y-chromosoom bezitten maar door knappe biologen een werkende versie
van dit gen ingeplant gekregen hebben
°.
In algemene zin kunnen we zeggen dat alles wat een zoogdierenembryo nodig heeft om een mannetje te worden, een enkel SRY-gen is en dat er om een vrouwtje
te worden alleen maar de functionerende versie van dit-zelfde gen hoeft te ontbreken.
Voor lezers die graag precies willen weten hoe de motor van een auto werkt, moet ik zeggen dat SRY dit knappe staaltje masculinisering waarschijniijk
voor elkaar krijgt via een uitermate eenvoudige ingreep: het schakelt een ander gen, het soxp, aan.
Meer komt er echt niet bij kijken.
Af en toe wordt er een kindje geboren dat genetisch mannelijk is maar waarbij een van de twee soxp-genen niet functioneert en meestal ontwikkelt het zich
dan tot een vrouw met een afwijking aan het skelet, campomelische dysplasie genaamd.
SRY lijkt enigszins op de kapitein op een schip die terloops aan het soxp opdraagt om het schip voordat hij zijn kooi opzoekt, de haven in te loodsen.
soxp doet al het werk en is constant bezig alle mogelijke genen aan en uit te schakelen, zowel in de testikels als in de hersenen – genen zoals
Lhx9, Wti, Sfi, Daxi, Gata4, Dmrti, Amh, Wnt4 en Dhh.8
Deze genen schakelen op hun beurt weer bepaalde hormonen aan en uit en deze hormonen grijpen in in de ontwikkeling van het lichaam en zijn van invloed op
de expressie van weer andere genen.
°
Een deel daarvan is waarschijniijk gevoelig voor indrukken van buiten en reageert als zodanig op voedsel, sociale omgeving, leren en cultuur, waardoor de  zich ontwikkelende mannelijkheid van de persoon in een specifieke richting zal uitgroeien.
Maar het blijft nu eenmaal zo dat,
bij een typische middenklasse opvoeding, het ‘man-zijn’ tot in alle details, zoals dat in een hedendaagse omgeving tot uiting komt – van de testikels tot kaalheid tot de  neiging om op de bank te hangen met een blikje bier en langs alle tv-kanalen te zappen -, afkomstig is van dit ene gen, SRY.
En daarom is het ook volstrekt niet vreemd om dit het gen ‘voor’ mannelijkheid te noemen.
Het SRY kunnen we dus beschouwen als een archief, een recept, een schakelaar, een onderling uitwisselbaar deel of een gezondheidsverlener ten gunste van de
mannelijkheid – afhankelijk van welke van de vijf defmities die in de twintigste eeuw werden opgesteld, onze voorkeur geniet.
Maar we zouden er evengoed naar kunnen kijken vanuit het perspectief van de selectie, het zelfzuchtige gen van Dawkins.
°
Dat gaat zo. :
Een van de uiteindelijke effecten, die onlosmakelijk met het man-zijn verbonden zijn, is de grotere kans dat dit lichaam risico’s zal nemen,geweld zal gebruiken en  jong zal sterven.
Als aan het eind van de puberteit het testosteron dat tot mannelijkheid leidt, zijn invloed doet gelden, gaat de voortijdige sterfte van mannen met sprongen omhoog als gevolg van vier belangrijke factoren:moord, zelfmoord, ongelukken en hartziekten.

°Dat gaat zelfs op voor de westerse samenleving –
en het is een feit dat de kloof tussen de mortaliteit van mannen en van vrouwen steeds wijder wordt.
Wat de belangrijkste doodsoorzaken betreft gaan er uitsluitend aan alzheimer meer vrouwen dood dan mannen.
En dat is geen aberratie van de moderne levensstijl
Bij sommige stammen in het Amazonegebied komt meer dan de helft van de mannen door moord aan zijn eind.Het gemiddelde percentage mannen die op een gewelddadige manier om het leven kwamen, was in jager-verzamelaargemeenschappen stukken hoger dan in Duitsland  tijdens de Tweede Wereldoorlog.

°

Voor een man horen dergelijke risico’s er nu eenmaal bij.
Risico’s nemen hoort bij het wezen van de man – hoewel dit wel afgezwakt kan worden door de cultuur of door de technologie en er natuurlijk grote individuele verschillen bestaan.
Het is moeilijk om dit feit aan de hand van de ouderwetse natuurlijke selectie van Darwin – het meest aangepaste individu  zal overleven – te verklaren. Een gen dat een hogere mortaliteit tot gevolg heeft, zou eigenlijk al snel uitgestorven moeten zijn.

°
De reden dat dit niet gebeurt is vrij duidelijk.
Een doetje dat elk risico probeert te vermijden zai wellicht langer leven, maar meer kinderen krijgt hij niet.
Als je een man bent, heb je de grootste kans om je voort te planten als je een aantal risico’s durft te nemen, een paar andere mannen hardhandig opzij  durft te schuiven en als je indruk weet te maken op de vrouwen.Als je het geluk hebt dat je geboren bent in de Californische middenklasse, kun je dit allemaal doen zonder dat je de kans loopt er ook werkelijk het leven bij in te schieten – misschien loopt je ego een paar fikse deuken op en moet je een aantal malen in het stofbijten, maar dat overleef je waarschijnlijk wel. Als het geluk je lets minder goed gezind is en je wordt geboren als de zoon van een Yanomamo-krijger, dan kun je om de genetische onsterfelijkheid te bereiken beter af en toe iemand anders vermoorden in plaats van zeif het loodje te leggen.

In dat soort samenlevingen hebben mannen die zo nu en dan een andere man vermoorden meer seksuele partners dan gemiddeld.

 Maar het leidt hoe dan ook geen twijfel dat ‘man-zijn’ slecht is voor het overleven en dat in dit geval de natuurlijke selectie als test niet erg bruikbaar is.

De rationele manier om uit dit dilemma te geraken, is te bedenken dat het SRY-gen, via de uiteindelijke effecten van het masculinisatieproces op het lichaam en de hersenen, er zeif voor zorgt dat het doorgegeven wordt aan volgende generaties ten koste van het overleven van zijn momentele gastheer.

Dit is de seksuele selectie, eveneens een theorie van Darwin, maar aan deze theorie is nooit erg veel aandacht besteed en in deze theorie wordt niet gerept
van de overleving van de meest aangepaste levensvorm, maar van de reproductie van de meest aangepaste levensvorm.
°
Matt ridley Hoofdstuk 9 “Wat ons mens maakt “
zie ook ;
Nature nurture < klik )
Sexuele selectie
Voor Darwin was de seksuele selectie net zo belangrijk als de natuurlijke selectie en in het geval van de mens misschien nog wel belangrijker, maar toch is de theorie van de seksuele selectie de hele twintigste eeuw door een soort wetenschappelijke banneling gebleven.
Nadat er verfijningen in zijn aangebracht door mensen als Amotz Zahavi en Geoffrey Miller, geeft de theorie van de seksuele selectie in de huidige vorm
aan dat het risico nemen van mannetjesdieren een onbewust trucje is van bepaalde genen bij de vrouwtjes om er in de praktijk achter te kunnen komen wat de mannelijke genen feitelijk in hun mars hebben, zodat een vrouwtje er zeker van kan zijn dat ze voor haar nakomelingen de beste genen selecteert. (Bij andere soorten is het precies andersom.)
Zelfs als ze passief toekijkt als twee mannetjes om haar vechten, zoals dat bij de zeeleeuwen en de gorilla’s gebeurt, zai ze door met de winnaar te paren automatisch vechtgenen voor de toekomstige generaties selecteren. Een dergelijke seksuele selectie kan alle mogelijke typen mannetjes opleveren, van een gemene bullebak tot een geaffecteerd Pietje Precies tot een aardig en zorgzaam persoon, en het kan via de mannetjes ook uitwerking hebben op de vrouwtjes.
Bij sociaal monogame soorten, zoals de papegaaiduiker ofde papegaai, hebben beide geslachten heldere kleuren om indruk te maken op het andere geslacht.
Bij de mens is in vergelijking met andere apensoorten duidelijk een zekere mate van mannelijke selectie aanwezig, in die zin dat de mannetjes erop letten of een vrouwtje wel jong, gezond, mooi en trouw is en er is ook een zekere mate van vrouwelijke selectie aanwezig, aangezien vrouwtjes erop letten of een mannetje wel voldoende blijk geeft van dominantie, gezondheid, kracht en trouw.
Bij de pauwen selecteert de hen het mannetje met de grootste en sierlijkste staart en daarmee zorgt ze er onbewust voor dat een mooie staart gaat gelden als een test, een versiering die getuigt van de kwaliteit van de genen van het mannetje.
Naarmate meer vrouwtjes een dergelijke voorkeur laten gelden, komen er natuurlijk ook steeds meer mannetjes met het overerfde vermogen om een zo groot mogelijke staart te laten groeien.
In management-taal wordt dan gezegd dat pauwengenen niet alleen geacht worden een goed lijf te produceren, ze zullen dat lijf ook in de markt moeten zetten. Net als een bedrijf dat tandpasta produceert, zullen ze flink wat middelen vrij moeten maken voor een reclamecampagne: de staart. Net als het reclamebudget lijkt ook de staart een bijzonder dure luxe, maar net als het geld voor de reclame is ook de staart van wezenlijk belang. Dergelijke versiersels en rituelen zijn, net als reclamekreten, bedoeld om de zaak een beetje te bedotten (krijg je van een goed merk tandpasta werkelijk meer zeifvertrouwen?), maar on-dertussen krijgt het vrouwtje wel de kans om op een eerlijke manier te kie-zen uit de genetische kwaliteit die op de paarmarkt aangeboden wordt.
Vandaar dat het volgens Miller geen toeval is dat een groot aantal menselijke vaardigheden – van verhalen vertellen tot kunst vervaardigen, van jazz-platen opnemen tot sportprestaties tot vrijgevigheid tot moord – allemaal met een enorme ijver worden beoefend door jonge mannen van de leeftijd waarop een partner geselecteerd dient te worden.
Miller wijst erop dat wij mensen een belachelijke hoeveelheid tijd besteden aan culturele zaken die maar heel zelden onze kans om te overleven zullen vergroten: kunst, dans, verhalen vertellen, humor, muziek, mythologie, rituelen, religie, ideologieen.
Maar al deze zaken helpen de kans op voortplanting te vergroten, hoewel ze eerder een bijdrage leveren aan het overleven van de genen dan aan het overleven van het individu.”
Genen als een soort instincten?
Dit concept is wel heel erg ver verwijderd van de pakketjes erfelijk materiaal in de zin van Mendel.
De verwarring van-wege al die verschillende opvattingen over het gen hebben het nature- nurture-debat behoorlijk gecompliceerd.
Er is net zo weinig kans dat we in het SRY-gen de tekst ‘laat de vrouwen zien dat je je mannetje staat’ zullen aantreffen als de tekst
‘laat zien dat degene die deze auto bezit erg rijk is’ in het instructieboekje van een Ferrari, maar dat wil niet zeggen dat het geen valide interpretatie is van wat er wordt bedoeld.
Een Ferrari is aan de ene kant een uitgelezen stukje autotechniek, maar kan tegelijkertijd een seksueel ornament zijn – en zo is het ook met de genen.
En nu de politiek
” sociobiologie “
Dit van Dawkins afkomstige abstracte concept van een gen als een soort instinct kwam voor het eerst echt in de belangstelling te staan door het  omvangrijke boek van Edward 0. Wilson, Sociobiology, over sociaal gedrag bij dieren.
Wilson, verbonden aan Harvard, was gespecialiseerd in de ecologie van de mieren en hij was, zoals dat met alle entomologen vroeg of laat gebeurt, zeer onder de indruk van de complexiteit van het instinct. Ook al missen ze het vermogen om te leren, toch gedragen de insecten zich met distinctie en scherpzinnigheid, hoewel iedere soort dat op een eigen kenmerkende manier doet.
Het meest opvallende aspect van het gedrag van de mieren is de manier waarop ze de voortplanting delegeren aan de koningin.
De meeste mieren zijn werksters en zullen zich als zodanig nooit voortplanten.
Darwin had zich hier al over verbaasd en dezelfde verbazing deed zich bij Wilson voor, want het scheen een uitzondering te vormen op de regel dat alle dieren ernaar streven zich voort te planten.
Op een dag in 1965 staple Wilson op de trein van Boston naar Miami omdat hij zijn vrouw had beloofd niet te zullen vliegen zolang hun dochtertje nog klein was. De reis zou minstens achttien uur duren en daarom begon hij te lezen in een pas uitgekomen wetenschappelijk artikel van de onbekende jonge Britse zooloog William Hamilton.

Hamilton beweerde dat de reden dat veel mieren, wespen en bijen zo sociaal waren, een eigenaardigheid was van hun ‘haplodiploide’ genen, die ervoor zorgden dat werksters zich meer verwant voelden met hun zusters dan met hun dochters.
En dus, in termen van het zeifzuchtige gen, hadden ze er meer baat bij om de nakomelingen van de koningin groot te brengen dan hun eigen nakomelingen.
Maar de doelstelling van Hamilton was breder dan enkel een verklaring geven voor het gedrag van de mieren – hij wilde aandacht vragen voor het feit dat een dergelijke precieze berekening van genetische aard ook de verklaring vormt voor alle samenwerking tussen familieleden en dat daarbij de omvang van de instinctmatige samenwerking exact gerelateerd is aan de mate van verwantschap.
Met andere woorden, mensen zijn instinctmatig aardig voor hun kinderen omdat ze door hun genen zo zijn gemaakt en ze worden door hun genen zo gemaakt omdat genen die dit doen, overleven – via de kinderen – ten koste van de genen die dit niet doen.
In eerste instantie vond Wilson het artikel naiefen een beetje dwaas en nadat hij het vluchtig doorgekeken had, legde hij het weg maar het lukte hem niet om aan te geven waar nu precies de fout zat.
Tegen de tij’d dat de trein door New Jersey reed, had hij het artikel nogmaals ter hand genomen om het nog een keer, maar nu veel zorgvuldiger, door te lezen. Toen hij in Virginia was, voelde hi; zich gefrustreerd en boos door de kennelijke pretenties van Hamilton.
Maar in het noorden van Florida begon Wilson al enigszins by te trekken. En toen hij in Miami aankwam, was hi) bekeerd.
De theorie van Hamilton – die voortbouwde op de ideeen van de terughoudende Amerikaan George Williams – werd door tal van zoologen ontvangen alsof het een landkaart was die een verdwaalde ontdekkingsreiziger in de school geworpen kreeg.
Plotseling hadden ze een criterium om verklaringen voor het gedrag van dieren aan af te meten: was het van belang om de genen door te geven van het dier dat dit gedrag tentoonspreidde?
Richard Dawkins heeft de implicaties van deze theorie verder onderzocht en uitgewerkt in zijn prachtige boek The Selfish Gene, maar anders dan Wilson heeft hij zich beperkt tot de dieren.
De mens vormt volgens Dawkins immers een grote uitzondering op deze regel, omdat ons bewustzyn ons in staat stelt om aan de dwang van de zeifzuchtige genen te ontsnappen.
Wilson had geen last van dergelyke scrupules.
In het laatste hoofdstukvan Sociobiology vroeg hij zich af of het gedrag van de mens wellicht ook niet het product kon zijn van dergelyke sturende genen.
Was homoseksualiteit mis-schien een vorm van door de genen georganiseerd nepotisme om te zorgen dat er ‘ooms’ zonder eigen kinderen waren die konden helpen met de opvoeding van hun neefjes en nichtjes?
Moest de ethiek niet bekeken worden in termen van de evolutie?
Zouden de ‘sociale wetenschappen uitemdelijk teruggebracht worden tot een specialisatie van de biologie’?
Wilson vroeg zich af hoe het zat met ‘de onafhankelyke geest van de natuurlijke historie’, maar af en toe stapte hij over naar de evangelische taal van de baptisten uit zijn jeugd in Alabama.
Kennelyk had ook hij een verborgen agenda en was hij  er eigenlijk meer op uit de religie op haar staart te trappen dan de genen het te laten winnen van de omgeving ?   In feite was hij ervan overtuigd dat hij een milde en pluralistische interpretatie had gegeven van de manier waarop de genen waarschijnlijk met de omgeving samenwerkten om de menselyke sociale patronen te doen ontstaan.
Behalve een aantal licht marxistische opmerkingen over het feit dat het onvermi)delijk was dat er in de komende eeuw een planeconomie zou ontstaan, was het helemaal niet zijn bedoeling geweest zich over politieke zaken uit te laten.
De storm die in november 1975 boven zijn hoofd losbarstte, had hij dan ook volstrekt niet voorzien.
°

Een van de genen  ontdekt dat vorm van fruit en groenten

bepaalt ; SUN – gen

 Amerikaanse wetenschappers hebben een gen gekloond dat de vorm van tomaten bepaalt, zo staat in het jongste nummer van het wetenschappelijke vakblad Science te lezen. De ontdekking kan het mysterie ontrafelen omtrent de enorme morfologische verschillen tussen fruit- en groentensoorten.Het SUN genoemde gen is het tweede dat zich reeds heeft verraden als een gen dat een determinerende rol speelt in de langwerpige vorm van sommige tomatensoorten, aldus Esther van der Knaap van de Universiteit van Ohio.Tomaten behoren tot de groenten met de meest uiteenlopende vormen en groottes. In oorsprong waren de tomaten echter zeer klein en rond.
Achter de metamorfoses naar de huidige rijke vari챘teit was weinig geweten.
Over de morfologische wijzigingen van andere groenten en fruit was virtueel niets bekend.
(belga/odbs)
°
°

MENSELIJKE  GENEN

Zie ook 

chromosomen chromatiden  <– Doc archief 

Ideotgram

Wat is het menselijke genoom?

Het ” menselijke genoom “is de volledige(model) verzameling van het totale menselijke (nucleus ) DNA. —> aanwezig in de diploide zygote /stamcel (met inbegrip van alle gekende ( en nog onbekende )varianten van die sequenties aanwezig in de diverse menselijke leden van de soort in de verschillende populaties —> “genen”poel

Wat is een gen ?

Alle planten en dieren bevatten miljoenen cellen. Elke cel heeft een kern. Die kern bevat DNA waarin de erfelijke eigenschappen vastliggen. (er zijnook extra-chromosonale erfelijke eigenschappen aanwezig –> het mtDNA en eventueel cytoplasma DNA afkomstig van soortvreemde indringers (bijvoorbeeld wohlbachia bij ongewervelden )) DNA in planten en dieren is georganiseerd in de vorm van chromosomen. Elke cel bevat twee sets chromosomen: een van de moeder en een van de vader

Unieke combinatie

Die twee sets komen samen als een spermacel een eicel bevrucht. Of – bij planten -als stuifmeel een eicel bevrucht.

Bijvoorbeeld : (2010) Een van de oudste (minstens 600 miljoen jaar )spermaproductie – “genen ” is het ” Boule,”gen http://www.physorg.com/news198403535.html

De cel die wordt gevormd na de bevruchting ‘( zygote ) erft de nieuwe unieke combinatie van chromosomen.Deze cel deelt zich vele keren en groeit uit tot een organisme, bijvoorbeeld een mens. Elke cel in dat organisme bevat dezelfde genetische informatie

Blauwdruk

DNA wordt vaak beschreven als een blauwdruk. Die blauwdruk bevat alle essentiële informatie die nodig is voor de bouw en functie van een organisme. .Genen zijn dan de individuele berichten, die samen de blauwdruk vormen.

Elk gen bevat de code (codeert) voor een bepaalde eigenschap. Maar dit beeld reduceert( suggereerde de simplistische ideeen rond ) een organisme tot een eenvoudige mechanische machine. En het functioneren van die machine tot een serie industriële processen

Complexe netwerken

In werkelijkheid zijn genen en deze processen alleen te begrijpen in hun contex: een levend organisme. Want geen enkel gen werkt op zichzelf.

Genen zijn onderdeel van complexe netwerken.

Deze netwerken worden strak gereguleerd, zodat processen op de juiste plaats en tijd gebeuren.

De werking van zo’n ingewikkelde netwerk – inclusief de communicatie met de (micro)omgeving – is geêvolueerd in de loop van miljoenen jaren.( het was een voortdurend vinden van evenwichten met alle omgevingsfactoren en diverse samengaande synergetische onderdelen ) Daarom is het functioneren van genen afhankelijk van het milieu waarin ze zich bevinden

Puntjes op de i

Hét genoom bestaat niet: : iedereen heeft een licht verschillend genoom.

Het menselijke lichaam bevat 10 biljoen cellen. In de kern van elke menselijke cel zit een complexe set van instructies die we het ‘menselijke genoom’ noemen.

Ze zijn opgeslagen in DNA-eenheden die op hun beurt opgeslagen zitten in 23 chromosoomparen; 22 daarvan zijn genummerd, min of meer in de volgorde van hun grootte: van het langste (nummer 1) tot het kortste (nummer 22). Paar 23 bestaat uit geslachtschromosomen: 2 grote X-chromosomen bij de vrouw, een grote X- en een kleine y-chromosoom bij de man.

Veel diersoorten hebben meer, andere minder chromosoomparen dan de mens.
Elke menselijke ouder geeft 23 chromosomen door aan het nageslacht.

Een chromosoom bestaat uit eiwitten en een lang molecuul van DNA.
Samen bevatten de 46 chromosomen 3 miljard basenparen waartussen ruim 100.000 menselijke” werkzame DNA-sequenties” ( vroeger( eind vorige eeuw ) –> werden die volgens het genetische dogma—>voor eiwit coderende “genen”gehouden ) verborgen zitten.
Zij bevatten erfelijke instructies: van onze lichaamsvorm en oogvorm tot de ziekten die we krijgen.

Sommige zijn nauwelijks veranderd sinds miljarden jaren,(= bijvoorbeeld “essentieele” en “hox genen” varieeren binnen zeer nauwe begrenzingen ) andere kregen hun vorm door recente epidemieën(virusinvasies ,cytoplasma parasieten ) .In dit opzicht is het menselijke genoom het dagboek van de evolutie van onze soort.

Stel dat op een bladzijde 3000 letters kunnen, dan is het menselijke genoom een boek van 1 miljoen bladzijden.
Hebben alle mensen dezelfde genen?

Op honderden plaatsen op de 46 chromosomen liggen” genen “die van persoon tot persoon verschillen. Er bestaan immers twee soorten genen.

Sommige stukken van het DNA zijn voor alle mensen identiek.
Die genen regelen vitale lichaamsfuncties zoals ademhaling en de hartslag. —>
Vitale “genen “ /essentieele genen /hox genen/”master switches”

Een mutatie in een of meer genen in dat deel van het DNA betekent een afwijking of een ziekte.
Van sommige ziektes — is het verantwoordelijke gen nu al bekend.
Kennis van het hele genoom betekent in principe dat je voor elk ziektebeeld kan bepalen welke genen erbij betrokken zijn.

Daarnaast zijn er hypervariabele gebieden in het DNA ( hotspots ? )waar de genen per individu sterk van elkaar verschillen.
Die variaties bepalen de specifieke geaardheid van mensen.
Er is waarschijnlijk een relatie tussen de specifieke genetische opbouw van patiënten en hun vatbaarheid voor bepaalde ziektes, zoals bijvoorbeeld kanker.

Genomen veranderen voortduren.
Verschillende versies van genen worden populair en geraken darna weer uit de mode.
Vandaar de opkomst en ondergang van ziekten.

Genetische verschillen bij – mensen onderling , blijken groter
23 november 2006Z
DNA-onderzoek
Tot nog toe dacht de wetenschap dat de ene mens 99,9 procent gelijkt op de andere.
Daarbij ging men ervan uit dat de verschillen tussen mensen grotendeels te maken hadden met verschillen in de sequenties van verschillende
“letters” in het menselijk genoom. Uit grondig DNA-onderzoek van 270 mensen blijkt nu dat we minstens tien keer meer verschillen van elkaar dan gedacht,
aldus de Britse krant The Independent.Onderzoekers hebben voor het eerst een genenkaart gemaakt die laat zien hoe van mens tot mens ook grote stukken dna kunnen verschillen.
De internationale onderzoeksgroep, geleid door het Britse Wellcome Trust Sanger Institute, publiceerde zijn werk deze week in het tijdschrift Nature
(23 november).Het gaat om talloze gebiedjes op de chromosomen met verdubbeld of juist weggevallen dna.
De variatie in het menselijk genoom is veel groter dan wetenschappers tot nu toe hebben aangenomen.
Dat valt te lezen in een serie van vier publicaties in de tijdschriften Nature, Nature Genetics en Genome Research
Die variaties kunnen erfelijke ziekten veroorzaken.
Meerdere kopies
De wetenschappers ontdekten dat ons genetisch “boek” hele sequenties, paragrafen en zelfs hele pagina’s bevat die meerdere keren zijn gekopieerd,
in plaats van juist twee kopieën van elk gen.
Het aantal van die kopie챘n verschilt nu juist van de ene mens tot de ander.
Gezondheid
Minstens twaalf procent van ons genoom zou in aantal duplicaten vari챘ren.
Waarom is nog niet precies bekend.
“Een groot deel van die variaties bevindt zich in ieder geval in sectoren van het genoom die geen bedreiging vormen voor onze gezondheid”,
aldus Matthew Hurles van het Welcome Trust Sanger Institute in het Britse Cambridge. Andere zitten juist wel in dergelijke sectoren.
Parkinson en Alzheimer
Vele ziektes zijn aldus wellicht terug te voeren tot een abnormaal verlies van of winst aan kopie챘n van genen die een sleutelrol spelen.
Zo zouden al zeventien aandoeningen aan het zenuwstelsel, zoals Parkinson en Alzheimer, het resultaat kunnen zijn van dergelijke dupliceervariaties,
meldt de BBC.
De vondst betekent niet alleen een doorbraak voor het onderzoek naar het ontstaan van sommige ziektes en de remedies ertegen.
Er zijn ook nieuwe inzichten te verwerven in de evolutie van de mens, aldus de Britse openbare omroep.
Dat sommige genen dubbel of vaker in het genoom voorkomen was wel bekend, maar nu blijkt er tussen individuen een grote variatie te bestaan in het aantal
kopie챘n daarvan, bij meer dan tien procent van alle menselijke genen.
Bij het in kaart brengen van de erfelijke variatie tussen individuen en bevolkingsgroepen is tot nu toe vooral gekeken naar al dan niet afwijkende
letters’ (basenparen) in de genetische code. Naast deze enkelvoudige verschillen (puntmutaties of SNP’s) zijn nu voor het eerst ook afwijkende
zinnen’, ‘alinea’s’ en zelfs hele ‘pagina’s’ van die code ge챦nventariseerd.
Het kan gaan om weggevallen stukken dna of juist om meervoudig gekopieerde gedeelten.
Van zulke ‘copy number variations’ of CNV’s blijken er veel meer te bestaan dan gedacht.
Deze zogeheten copy number variations (CNV’s) zijn verantwoordelijk voor een groot aantal verschillen in de erfelijke aanleg.
In totaal zijn 1447 genetische gebiedjes gevonden waarin elk meer dan duizend basenpaarverschillen tussen individuen konden worden gesignaleerd.
Die gebiedjes bestrijken samen zo’n 12 procent van het menselijk genoom.
Volgens de onderzoekers is het pas het topje van de ijsberg, en zullen nog veel
meer locaties gevonden worden.
Bij 3.000 van de menselijke genen blijken er verdubbelingen van het aantal genen te zijn opgetreden, terwijl sommige mensen die dubbele genen juist
helemaal missen.
Dat verandert de concentraties van bepaalde eiwitten in de cel, en dat kan belangrijke gevolgen hebben.
De onderzoekers schrijven dat 285 van de ongeveer 3.000 gevonden CNV’s al in verband gebracht zijn met de gevoeligheid van individuen voor bepaalde
aandoeningen. Veel van de variatie in CNV’s blijkt karakteristiek voor bepaalde bevolkingsgroepen of etniciteit.
In het onderzoek hebben biologen ook nieuwe DNA-volgordes ontdekt in het menselijk genoom.
Die werden aanvankelijk gemist in het Humane Genoomproject, omdat de gegevens daarvan waren gebaseerd op slechts enkele individuen.
In dit onderzoek werd het DNA van 270 mensen bestudeerd. De genenkaart is samengesteld door de genen uit vier etnische groepen uit Europa, Afrika
en Azi챘 (onderdeel van de zogenaamde HapMap Collectie) te vergelijken met de twee bestaande referentie-blauwdrukken van het menselijk genoom.
Het onderzoek naar de genetische verschillen tussen individuen heeft zich tot nog toe vooral gericht op eenletter-mutaties, de zogeheten SNP’s.
In een gelijktijdige online publicatie, in Nature Genetics, laat een andere onderzoeksgroep zien hoe je ook grote aantallen CNV’s kunt vinden door de
twee blauwdrukken van het menselijk genoom zelf te vergelijken.
Dat kan doordat ze allebei als een soort moza챦ek zijn opgebouwd uit stukken dna van meerdere individuen.
Deze groep vond 220 dna-reeksen met invoegingen, verdubbelingen en gaten. In Nature Genetics leggen de onderzoekers ook de twee versies
van het humane genoom (het publieke project en van het Amerikaanse bedrijf Celera)
nauwkeurig naast elkaar.
Dat was al eerder gedaan, maar onderzoekers vonden toen zoveel verschillen dat ze dachten dat er fouten in geslopen waren.
Nu blijken veel van die verschillen echt te bestaan en kunnen ze worden toegeschreven aan CNV’s.
Volgens een begeleidend commentaar, eveneens in Nature, suggereren de nieuwe gegevens dat de grootste bron
van genetische diversiteit bij de mens niet
de miljoenen enkelvoudige mutaties zijn, maar deze CNV’s, die samen veel meer basenparen omvatten.
En dat stelt het hele beeld van wat genetisch ‘normaal’ is, ter discussie.
Het grootste belang van de nu in kaart gebrachte diversiteit ligt bij het onderzoek naar erfelijke ziekten.
CNV’s lijken een belangrijke rol te spelen bij het vóórkomen van complexe erfelijke aandoeningen waarbij meerdere genen
of gen-omgevingswisselwerkingen in het spel zijn, zoals Alzheimer of Parkinson.
Daarom is het volgens de auteurs van groot belang alle CNV’s op te sporen.
Dan pas kan duidelijk worden welke tot ziekte leiden en welke behoren tot de normale menselijke diversiteit.
Mensen verschillen veel meer van elkaar dan gedacht Door Nathalie Carpentier
Peter Marynen (KU Leuven):
“…U verschilt genetisch tien keer meer van uw buur dan tot nu toe werd aangenomen. Vergelijk het menselijke genoom met een boek. Tot nu toe wisten we dat typefouten ervoor zorgen dat wij van elkaar verschillen. Uit nieuwe analyses weten we dat dat boek ook meerdere keren dezelfde bladzijde kan bevatten. Dat verandert de visie op het genetische recept van de mens vrij drastisch….”
We hebben allemaal onze eigen, individuele kopij van het ‘boek van het leven’. Allemaal hetzelfde basisrecept waarvan hooguit de spelling lichtjes verschilde. Een klein verschil, maar net genoeg om ons uniek te maken.
Niet alleen de letters van onze genetische code zouden kunnen verschillen, maar hele zinnen, paragrafen of zelfs hele pagina’s kunnen verschillende keren voorkomen. Een verschil dat wel groot genoeg zou zijn om de vele variaties in menselijke trekken te kunnen verklaren. Waarom we er allemaal anders uitzien bijvoorbeeld.
DNA vormt de basis van het genetische recept van de mens. Het bestaat uit paren van zogenaamde nucleotidebasen, de letters van onze genetische code.
Eind jaren negentig werd de volledige genetische code van de mens te ontrafelt. Daarmee kregen we een referentieboek voor de mens.
De nieuwe ontdekkingen van een groep Amerikaanse en Britse onderzoekers stellen het beeld van dat boek nu echter drastisch bij.
Vroeger dachten we dat verschillen tussen u en mij te verklaren vielen door verschillen in de code zelf, in de letters”, verduidelijkt professor Peter Marynen van het departement menselijke erfelijkheid aan de KU Leuven.
“De genetische verschillen tussen twee mensen waren toe te schrijven aan het feit dat de ene de letter A had op een bepaalde plaats en de andere de letter B. Typefouten in het boek die ervoor zorgen dat iemand vatbaar is voor een erfelijke ziekte en iemand anders niet.”
“Nu weten we dat hele bladzijden van het boek of hele stukken DNA bij één persoon drie keer kunnen voorkomen op verschillende plaatsen en bij iemand anders maar één keer. Je kunt zelfs hetzelfde hoofdstuk of dezelfde alinea hebben in het begin van het boek en op het einde bijvoorbeeld.”
“Elk van ons heeft een uniek patroon van hele extra en verloren secties DNA”, formuleert Matthew Hurles, het. “En een van de grootste verrassingen was hoeveel van ons DNA wel varieert in kopijaantal.”
Alles bij elkaar maar liefst 12 procent van het hele menselijk genoom.
Is dat zo uitzonderlijk? Op het eerste gezicht niet.
“We weten inmiddels dat ons genoom voor 40 procent uit herhaling of repetitieve stukjes DNA bestaat”, vervolgt Marynen. “Dat is een zeer groot deel. Vaak zijn dat korte stukjes DNA. Omdat daar ook geen genen in zitten, heeft dat weinig of geen effect op het fenotype of de uiterlijke verschijningsvorm van dat genetische recept.”
Dat is in dit geval anders.
Hoewel die kopijvariatie hoofdzakelijk terug te vinden is buiten de klassieke genen of functionele stukjes DNA, flankeren of overlappen ze wel enkele duizenden genen.
Daardoor kunnen ze de mate waarin genen tot uiting komen be챦nvloeden, en zo ook het fenotype of de mate waarin ziektes tot uiting komen.
Bovendien gaat het hier om vrij lange stukken DNA, soms zelfs enkele miljoenen letters lang.
Voor ziektes of bepaalde kenmerken waarbij niet 챕챕n enkel gen de hoofdrol speelt maar meerdere genen samenspelen en elk een bijrol vervullen, kunnen die kopieerzones erg belangrijk zijn, aldus Marynen. In plaats van twee kopijen van elk gen, eentje van elke ouder, kun je er veel meer hebben. Hoeveel varieert van persoon tot persoon.
“Niet alleen kun je een kopij van een gen hebben waarvan de lettercode verschilt met die van iemand anders, ook het aantal keer dat een gen voorkomt kan verschillen.”
“Als je van zo’n gen meerdere kopijen hebt, kan dat een impact hebben op de mate waarin zo’n gen tot uiting komt en kan het iemands gevoeligheid voor een ziekte mee bepalen. Neem nu het zogenaamde CCL3L1-gen. Hoe minder kopijen je van dat gen hebt, hoe gevoeliger je wordt voor infectie door het hiv-virus”,
gaat Marynen voort. “Dat effect wordt nog versterkt door andere genen die daarbij een rol spelen.”
Zo zouden er ook varianten kunnen zijn die beschermen tegen andere infectieziektes zoals malaria.
Ook de nabijheid van extra bladzijden of alinea’s kunnen een gen be챦nvloeden. “Soms kunnen zulke regio’s leiden tot instabiliteit van stukjes DNA. Bij een het NF1-gen is dat zo. Als dezelfde DNA-bladzijde voor en na het gen voorkomt, verdwijnt dat gen. Mensen bij wie dat gebeurt, krijgen de ziekte.”
Er duiken hoe langer hoe meer voorbeelden op van ziektes die het resultaat zouden zijn van wijzigingen in het aantal kopijen van een gen”, aldus Charles Lee, een van de leidende wetenschappers van de Harvard Medical School in Boston in een persmededeling. “Een recent overzicht spreekt voor het zenuwstelsel alleen al van zeventien aandoeningen, zoals parkinson en alzheimer.”

Wat verandert dat voor de zoektocht naar genen die betrokken zijn bij ziektes en bepaalde kenmerken?

Erg veel, vindt Marynen.
“Bij veel studies waarbij onderzoekers een verband proberen te zoeken tussen een gen en een ziekte of een bepaald kenmerk, ken je vaak meer mislukking dan succes. Tot nu keken we steevast naar kleine wijzigingen in de letters. Soms vond je iets, maar veel vaker vond je niets. Nu weten we dat we door enkel naar die typefouten te kijken heel veel informatie misten. Het is allemaal nog tien keer complexer dan we al dachten.”
Dat verandert echter niets aan bekende genen zoals de brca-1-genen die iemand kwetsbaar maken voor bepaalde vormen van erfelijke borstkanker. “Daar speelt de mendeliaanse overerving. De klassieke genetische ziektes vallen daarbuiten.”
De onderzoekers vergeleken hun resultaten ook met de standaarddatabase voor ziektegerelateerde genen. Maar liefst 10 procent ervan bleek geassocieerd met een variabel kopijaantal. Opmerkelijk: genen die een rol spelen in het immuunsysteem en hersenontwikkeling, bleken daarin aangerijkt te worden; genen die een rol spelen bij de celdeling en vroege ontwikkeling, bleven gespaard van kopijvariaties.
Marynen ziet daar een zekere evolutionaire logica achter.
“De celdeling is nodig voor heel veel vormen van leven. Die maken deel uit van de fundamentele biologie van veel organismen. Dat systeem moet goed werken, dat moet stabiel zijn. Die kunnen zulke kopijvariaties niet verdragen.”
De hersenontwikkeling bij de mens is een veel recenter gegeven binnen de evolutie. “Daar is misschien nog geen tijd geweest om de variatie te doen verdwijnen.”
Voor genen die een rol spelen bij het immuunsysteem gaat die evolutionaire redenering echter moeilijker op, vindt hij.
“Het is best mogelijk dat extra kopijen van het CCL3L1-gen je beschermen tegen het hiv-virus, maar dat het je wel gevoeliger maakt voor andere infecties.”
Extra variatie kan ook een voordeel zijn.
“Als de mens geconfronteerd wordt met een nieuw virus, is het veel beter dat niet iedereen genetisch identiek is. Anders loop je het risico dat iedereen ziek wordt en meteen de hele soort verdwijnt. Dan is zulke variatie een voordeel.”
“Ik denk dat dit het veld van de menselijke genetica voor altijd verandert”, aldus professor James Lupski van het Baylor College of Medicine in Houston.
“We kunnen er niet langer van uitgaan dat menselijke kenmerken hoofdzakelijk het resultaat zijn van wijzigingen ter hoogte van één enkele letter of enkel daardoor beïnvloed worden. Met alle respect voor Watson en Crick (die de dubbele helixstructuur van DNA ontdekten, NC), maar veel mendeliaanse en complexe kenmerken en zeldzame ziektes zouden het resultaat kunnen zijn van structurele variatie van het genoom.”
Marynen waarschuwt echter voor overdreven conclusies.
“Je mag niet vergeten dat de overgrote meerderheid van de genen, zeker 90 procent, niet overlapt met zulke gekopieerde regio’s. Daarvoor geldt wel dat je twee kopijen hebt, eentje van je vader en eentje van je moeder. Zoals het brca-1-gen dat een cruciale rol speelt bij erfelijke borstkanker of het gen dat huntington mee veroorzaakt.”

Kopijvariatie speelt waarschijnlijk vooral een rol bij zogenaamde multifactori챘le kenmerken, aldus Marynen.

Zoals iemands gevoeligheid voor psychiatrische aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen of bijvoorbeeld obesitas. Daar spelen veel genen een rol. Maar de overgrote meerderheid van de genen valt buiten dit systeem.”
Daar zit ook een zekere logica achter, vindt hij. “Er zijn geen honderden manieren om een functionele mens te bouwen. Voor heel wat genen geldt dat als je er 챕챕n of twee kopijen van verwijdert, dat je bijvoorbeeld ziek wordt. Die genen kunnen zo’n kopijvariatie niet verdragen, anders tast je die basismens te veel aan. Vergelijk het met een formule 1-auto. Daar kun je ook niet zo ontzettend veel aan sleutelen. Je vrijheid om eraan te sleutelen is vrij beperkt. Als je te veel verandert, valt hij stil. Dat geldt ook voor iets dat het resultaat is van zoveel jaar evolutie.”

Het klopt dat we minstens tien keer meer van elkaar verschillen dan we tot nu dachten en waarschijnlijk nog veel meer. Alleen mag je niet de fout maken daaruit te besluiten dat we nu plots toch totaal verschillen van onze broers en zussen of onze ouders.

“Voor mij zijn alle mensen genetisch bekeken toch nog altijd zeer gelijk.”
Onderzoekers die een verband zoeken tussen een gen en een ziekte, kijken steevast naar kleine wijzigingen in ‘de letters in het boek’.Nu weten we dat we heel veel misten door enkel naar die typefouten te kijkenPublicatiedatum : 2006-11-24

‘Major’ human DNA differences

http://news.bbc.co.uk/2/hi/6174510.stm?lsm Scientists have shown that our genetic code varies between individuals far more than was previously thought. An international team has shown that one person’s DNA code can differ from another’s by as much as 10 percent. Ben Ando reports. Video —> http://news.bbc.co.uk/nolavconsole/ifs_news/hi/newsid_6170000/newsid_6175400/nb_wm_6175468.stm

Organisatie DNA menselijke cel in kaart gebracht
7 mei 2008Voor het eerst hebben onderzoekers de ruimtelijke organisatie van het DNA in de menselijke cel voor al het erfelijk materiaal in kaart gebracht. De binnenwand van de celkern blijkt een cruciale rol daarin te spelen.
Bas van Steenselen zijn collega’s van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) in Amsterdam geven de resultaten van hun onderzoek weer in het wetenschappelijk tijdschrift Nature.Uit hun onderzoek blijkt dat scherp afgebakende blokken met uitgeschakelde genen zich aan de binnenwand van de celkern binden. Onderzoekers   De ruimtelijke organisatie van het DNA in een lichaamscel houdt onderzoekers al decennia bezig. Het betreft de vraag hoe de natuur erin slaagt het genetisch materiaal van een cel, een paar dozijn slierten met een gezamenlijke lengte van twee meter, in een celkern met een doorsnede van slechts een honderdste millimeter te vouwen.Dat is even moeilijk als een draad van vier kilometer in een knikker te wringen.Stempeltechniek   Van Steensel en zijn collega’s maakten in hun onderzoek gebruik van een slimme moleculaire stempeltechniek en speciaal ontwikkelde DNA-chips.Eerder wisten zij al de ruimtelijke organisatie van het genetisch materiaal bij de fruitvlieg in kaart te brengen.Lamina    De onderzoekers laten zien dat de DNA-keten in de menselijke celkern zich in delen aan de nucleaire lamina bindt.Dat is een netwerk van eiwitten aan de binnenkant van de celkern, dat dienst doet als kapstok. Zij ontdekten bovendien dat zich aan die lamina geen willekeurige stukjes DNA binden, maar zeer grote, duidelijk afgebakende blokken met daarin uitgeschakelde genen. Die blokken zijn tot vijftigmaal groter dan de stukjes DNA die bij de fruitvliegjes aan de binnenwand klonteren. BouwplanVolgens Van Steensel doet de duidelijke afbakening van de DNA-blokken vermoeden dat achter de organisatie van het DNA een gecodeerd bouwplan schuilgaat. (1)“We zien dat de blokken genen bevatten die bijna altijd uitgeschakeld zijn. We denken dat de binnenwand een rol speelt bij deze inactivatie.” Hij vindt het een fascinerende gedachte dat de positionering van genen niet willekeurig is. Kennelijk worden genen die in een bepaald celtype geen functie hebben aan de rand van de kern geparkeerd en daar inactief gemaakt, terwijl de actieve genen zich in het midden van de kern bevinden. Kanker   Van Steensel is hoopvol dat de resultaten van zijn onderzoek op de lange termijn tot een beter inzicht in de ontwikkeling van kanker leiden.De ervaring leert dat dat bijna altijd het gevolg van fundamenteel onderzoek is.

(1) *Het DNA, en de ordening ervan , is ( volgens onze huidige technische mogelijkheden , huidige kennis en begrip ) van een dusdanige complexiteit dat het volgens sommige wetenschappers nog minstens honderd jaar gaat duren voordat we het allemaal hebben ontrafeld en er mogelijks iets over kunnen zeggen dat verder gaat dan geloof in speculaties ( en zeker GEEN bovennatuurlijke speculatiesverklaringen ; want die zijn sowieso NIET-wetenschappelijk en al bij voorbaat uit te sluiten )
*Dat is allemaal natuurlijk koren op de molen van de “creationisten” die alweer dit gat willen opvullen met hun “god of the gaps ” …Dit is echter geen wetenschap , wel een wetenschaps- stopper
* Het is een verklaring waar we niets mee kunnen , maar een uitleg die d zeer goed kan aanslaan bij mensen die de nodige kennis , training en ontwikkeling derven om kundig en zelfstandig een mening te vormen …

Hoe gingen de wetenschappers tewerk?

Hun opdracht was tweevoudig: :
de exacte volgorde van de 3 miljard basenparen bepalen en daarin de genen vinden. Omdat de DNA-ketting te lang is, werd ze in 150.000 basenparen opgedeeld. Na het oplijsten van de gegevens, volgt de analyse om de rol en functie van de genen te bepalen.

De structuren en de processen binnen de cel mogen nu voor 90 procent in kaart gebracht zijn, hoe die processen precies functioneren is nog grotendeels onbekend.
Je zou kunnen stellen dat geweten is uit welke letters het cellulaire alfabet bestaat en dat we al heel wat woorden kennen. Maar van de meeste woorden weten we maar nauwelijks wat ze betekenen, terwijl we over de grammatica nog vrijwel compleet in het duister tasten.

Hoeveel chromosomen zijn er ontcijferd?

chromosoom 22 werd in december 1999 als eerste ontcijferd.

Een groep van 62 onderzoekers uit Japan, Duitsland, Frankrijk, Zwitserland en de VS heeft initieel de volgorde van alle DNA-bouwstenen van chromosoom 21 ontcijferd.
In dit chromosoom schuilt de oorzaak van het syndroom van Down.
Op dit chromosoom zouden ook genen liggen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en bij sommige vormen van kanker.

Ligt ook al op de genenkaart: chromosoom 5, 16 en 19.Ter info: op chromosoom 1 zijn al 131 genen gevonden die de oorzaak van een ziekte kunnen zijn.

Op chromosoom drie liggen genen die bij een fout enkele fraai omschreven maar gruwelijke ziekten kunnen veroorzaken: het Cornelia-de-Langesyndroom, Charcot-Marie-Tooth neuropathie type 2B en het Von-Hippel-Linday syndroom.

Welke anders-soortige DNA-gegevens zijn bekend? Een DNA-inventarisatie is al gesequenced bij vele virii , bacterieën en bij het vele meercellige organisme. De eerste was de worm c.elegans, (1999) bestaande uit een duizendtal cellen, en zo’n honderd miljoen basenparen./ +19099 voor eiwit coderende genen In januari 2000 volgden de 160 miljoen basenparen van de fruitvlieg.
Wat zijn de gevolgen?

1.- (De gemaakte optimistische voorspellingen ) De implicaties zullen fenomenaal zijn voor wetenschappelijke domeinen als de bio-informatica, biologie, gezondheidszorg, geneeskunde, farmacie en e-gezondheid.

De impact op het geheel van de maatschappij zal trouwens erg groot zijn.
De stortvloed aan nieuwe kennis zal een overvloed aan antwoorden en nieuwe vragen met zich meebrengen.

Ten eerste zullen we een inzicht krijgen in het ontstaan en de evolutie van allerlei ziektes.
Verder kan er in het menselijke leven ingegrepen worden als nooit tevoren.
Er wordt gesproken over levensverlenging, verhoging van intelligentie en het uitroeien van infectieziektes. Maar hoe groot de impact van dit wetenschappelijk onderzoek zal zijn, weet eigenlijk niemand.

Het onderzoek zal tot een kennisexplosie leiden en niet alleen binnen de betawetenschappen.
Zo kan men bijvoorbeeld vaststellen met welke volkeren de Indianen verwant zijn.
Critici vrezen dat het intellectuele surplus zal teniet gedaan worden door negatieve gevolgen en dat zelfs de definitie van wat mens zijn betekent, zal veranderen.

Gene-shopping, persoonlijke geneeskunde, genen-discriminatie door b.v.
verzekeringsmaatschappijen en werkgevers, eugenetica, menselijke klonen, cyborgs en een voor kapitalistische bedrijven ongelooflijke speeltuin: het kan er allemaal aankomen.

En dan zwijgen we nog over de gevolgen voor dieren en planten.

Wat volgt er na de genen?

De eiwitten.   Zij zijn complexe moleculaire structuren die alle processen in ons lichaam regelen.
Veel over de werking van de eiwitten is nog niet gekend. Vandaar dat de aandacht zal gaan naar onderzoek van de driedimensionale structuur van eiwitten, hun interactie en hun vormveranderingen. De cel zit vol met complexen van eiwitten, vaak klonters van tientallen exemplaren die voortdurend van vorm veranderen, elkaar loslaten en weer bij elkaar aanhaken.
Op die manier geven ze boodschappen door.
Vraag is hoe signalen van buiten in de cel worden verspreid en daar aan het DNA opdracht geven om eiwitten te produceren. Dat gebeurt door een reeks van contacten tussen eiwitten onderling en in elk contact kan een storing optreden die een ziekte tot gevolg heeft.
Pas als duidelijk wordt wat er op moleculair gebied gebeurt wanneer twee eiwitten een interactie met elkaar aangaan, is er een kans op het vinden van geneesmiddelen die deze ene interactie specifiek kan verhinderen of juist bevorderen.

2.- Wat is het geworden ?

Minder genen, meer worm

De mens blijkt niet te beschikken over 90.000 genen zoals lang is gedacht. We moeten het doen met ongeveer 30.000, niet eens zoveel meer dan een worm. Wat een vreselijke teleurstelling.Altijd gedacht dat we mijlenver boven de worm stonden. Alleen de Britse staatsman Winston Churchill, die wist het in zijn tijd al. ,,We are all worms, but I do believe I am a glow worm”, is een van zijn opmerkelijke uitspraken.Het nieuws over de genen werd gepresenteerd op de geboortedag van Charles Darwin. Toeval of niet, de reactie erop doet wel heel erg denken aan de verontwaardiging waarmee in 1859 de evolutietheorie van Darwin werd ontvangen. Toen was het idee dat wij van de apen afstammen voor velen een ondraaglijke gedachte. Nu kozen de media doelbewust voor het uitdelen van de volgende harde klap. Met ironie, dat wel. Maar toch.

Dat de genenonderzoekers van hun eigen ontdekking tamelijk ondersteboven zijn, is overigens goed te begrijpen. Hun werk wordt er aan de ene kant een stuk eenvoudiger door: ze zullen sneller klaar zijn met het identificeren van de menselijk genen. Maar er doemen ook nieuwe problemen op. Zij moeten zich nu het hoofd breken over de vraag hoe de mens met minder dan twee keer zoveel genen als de worm, toch zo ingewikkeld kan zijn.

Kennis van de menselijke genen, ook wel het ‘genoom’ genoemd, geldt als een enorme stap vooruit in het onderzoek naar het ontstaan van allerlei ziektes. Ieder mens heeft 23 chromosomenparen, die in elke lichaamscel aanwezig zijn. Op die chromosomen ligt het DNA, dat voor een deel bestaat uit erfelijke codes, de genen. Die genen dicteren alle levensprocessen in de menselijke cel, van het maken van een eiwit tot het delen van de cellen. Denk bijvoorbeeld aan de aanmaak van insuline voor de afbraak van suiker, of de productie van antistoffen tegen ziektes.

Nu de DNA-code min of meer is bepaald, is de volgende stap te weten te komen wat die genen precies doen. Alle lichaamscellen bevatten dezelfde genen, maar de vraag is: wanneer zijn welke genen actief en waarmee? Het ligt voor de hand ervan uit te gaan dat in een hersencel andere genen aan het werk zijn dan in een darmcel, of in het bloed.

Een methode daarbij is genen van zieke mensen vergelijken met het normale genoom. Logischerwijs zou je dan ook kunnen ontdekken met welke genen er wat mis is. Waarom doen ze niet wat ze moeten doen? Zijn ze niet helemaal compleet? Zijn ze ergens door beschadigd geraakt? Als je dat hebt ontdekt, zou je zelfs kunnen gaan denken aan reparatie met behulp van genetische manipulatie.

Dit soort onderzoek is nog maar net begonnen. En met 30.000 genen in plaats van 90.000 wordt het niet. Het betekent namelijk dat er waarschijnlijk steeds verscheidene genen bij bepaalde levensprocessen betrokken zijn. En dat je dus nooit maar één gen de ‘schuld’ kunt geven van een afwijking die ziekte veroorzaakt.

Toch is er hier en daar al opmerkelijk resultaat geboekt. Een voorbeeld is het kankeronderzoek door oncologen van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam. Zij hebben een computerprogramma ontwikkeld dat de actieve genen in het genoom opspoort. Voor twee soorten kanker – borstkanker en het zogenoemde neuroblastoom, een kwaadaardige tumor in de buik die vooral voorkomt bij heel jonge kinderen – hebben ze vastgesteld welke genen zich op een afwijkende manier gedragen.

Ook laat het programma van de oncologen zien dat er pieken en dalen bestaan in de activiteit van de menselijke genen. Op sommige plaatsen op het DNA zijn groepen genen voortdurend actief, op andere plekken liggen ze stil. Dat is een wezenlijk verschil met de genen op het DNA van de gistcel, het enige organisme waarvan tot nu toe de genetische activiteit zichtbaar is gemaakt. Bij dit eenvoudige organisme is de activiteit van de genen gelijkmatig, zonder pieken.

Ons dna blijkt geen blauwdruk, slechts een onderdelenlijst.

Klein maar fijn   De bijna complete erfelijke code van de mens bevatte een verrassing: we hebben amper meer genen dan de zandraket. Het begrip van onszelf wordt er niet makkelijker op. Ons dna blijkt geen blauwdruk, slechts een onderdelenlijst.

Peter Vermij   17 FEBRUARI 2001

Het diner was achter de rug en menig onderzoeker had een flink glas wijn op, herinnert David Stewart zich. Het was mei 2000. Genonderzoekers uit de hele wereld waren bijeen op hun jaarlijkse congres in Cold Spring Harbor Laboratory, in de Amerikaanse staat New York.

De onderzoekers confereerden die dag over de vraag hoeveel genen de mens heeft. Door de alcohol en elkaars gezelschap lieten zij zich ’s avonds verleiden tot een weddenschap. De inzet was klein: één dollar per persoon. De pot, zo werd afgesproken, wordt in 2003 uitgekeerd aan degene die het aantal menselijke genen het nauwkeurigst blijkt te hebben geraden. 165 licht aangeschoten genetici waagden die avond een gokje. De laagste schatting: 27.000. De hoogste: 153.000. Gemiddeld kwam hun educated guess uit op 62.000 genen. Na het congres ging de weddenschap via Internet door. De schattingen werden hoger en hoger, meldt Stewart, nadat hij op verzoek de inzetten van afgelopen jaar nakeek: in het laatste kwartaal van 2000 was het gemiddelde al 72.000 genen. De hoogste bieder zette zijn dollar zelfs in op 312 duizendmenselijke genen.

Op het komende congres, over drie maanden, hebben de genoomonderzoekers elkaar wat uit te leggen, want de mens heeft nauwelijks meer dan 30.000 genen. Over dat resultaat zijn de twee concurrerende onderzoeksgroepen die de volgorde van al het menselijk DNA bepalen het in ieder geval eens, bleek aan het begin van deze week. Wetenschappers van het bedrijf Celera Genomics vonden 26.383 genen, en 12.000 die nog als kandidaat kunnen worden aangemerkt. Hun collega’s van academische instituten kwamen in een onafhankelijke telling tot 24.500, en schatten dat er nog ongeveer 5.000bij zullen komen.

 Die kleine getallen had hij niet verwacht, erkent directeur prof.dr. Ronald Plasterk van het Hubrecht Laboratorium in Utrecht. Zelf was hij een paar jaar geleden nauw betrokken bij het internationale project dat alle 19 duizend genen van de rondworm Caenorhabditits elegansin kaart bracht.

“Mijn worm heeft 302 hersencellen“, verklaart Plasterk, “de mens heeft er een miljard keer zo veel. Dat je om zulke hersenen te maken nauwelijks meer genen nodig hebt, is zeker een verrassing.”

Andere getallen plaatsen de mens in een nog nederiger context: de zandraket, een nietig plantje, heeft bijna 26 duizend genen; een microscopisch kleine, eencellige bacterie als Pseudomonas heeft er meer dan zesduizend.Tot op het laatste moment zaten genetici er dus vies naast. Hoe hebben ze zich al die tijd zo kunnen vergissen?

Lange tijd lagen de schattingen van genetici hoger dan de gemiddelde gok van vorig jaar. Honderdduizend was het mooie ronde getaldat de Amerikaanse geneticus Walter Gilbert in de jaren tachtig, jaren voor er sprake was van een humaan genoomproject, op een envelop uitrekende. Gilbert was in 1977 een van de ontdekkers van een methode om DNA te lezen.

“Die honderdduizend bleef eigenlijk alleen staan omdat nieuwe gegevens nooit hard genoeg waren om er een ander getal voor in de plaats te zetten”, vermoedt prof.dr. Han Brunner, hoogleraar antropogenetica in Nijmegen. “Maar genetici wisten dat het een extrapolatie was, gebaseerd op erg weinig gegevens.”

Er waren andere redenen om aan hoge schattingen vast tehouden. Bedrijven als het Amerikaanse Incyte, wier handelswaar uit geoctrooieerde menselijke genen bestaat, verrasten hun aandeelhouders met steeds grotere aantallen. Nog vorig jaar voorspelde het bedrijf dat we boven de 140.000 uit zouden komen. En wanneer een eenvoudige worm al 19 duizend genen bezit, lagen lage schattingen niet erg voor de hand.

CODE  Vaststellen hoeveel genen er precies zijn, is niet gemakkelijk. De genetische code oogt als een eindeloze rij A’s, T’s, G’s en C’s. De letters staan voor vier basen die in lange DNA-moleculen de erfelijke code vormen. Het is al lang bekend dat maar een fractie van het DNA uit genen bestaat. Een gen bevat de code voor een eiwit. Maar zelfs voor experts is het lastig vast te stellen of ‘ AATGTATAGTCTCTA’ een stukje van een gen is of toch niet.

Enig houvast boden basenvolgorden die, zo leerde de ervaring, het begin van genen markeren, zoals ‘ ATG’ en ‘ GTG’. Computers die de eerste binnenrollende letters op zulke ‘startcodons’ doorzochten, kwamen uit op minstens tachtig- of negentigduizend genen.

Dat genetici er naast zaten, is volgens prof.dr. Gert Jan van Ommen, hoogleraar humane genetica in Leiden, achteraf niet verwonderlijk. Ten eerste omdat de vroege schattingen waren gebaseerd op miljoenen ‘losse snippers’ DNA.“De kans was altijd groot dat in die snippers genen dubbel werden geteld.” Maar een belangrijker oorzaak, meent Van Ommen, is dat het raffinement van genen tot voor kort ernstig werd onderschat.

Men ging er stilzwijgend van uit dat elk gen zou leiden tot de aanmaak van één eiwit. Inmiddels weten we beter.

Van Ommen: “De laatste tijd is duidelijk geworden dat één gen in werkelijkheid wel vijf, zes of tien verschillende eiwitten kan maken. Voor elk eiwit begint het aflezen op een andere plek in het gen. Door elke begincode aan te zien voor een nieuw gen, kwamen de schattingen dus veel te hoog uit.”

Welk eiwit een gen op zeker moment maakt, hangt af van zijn omgeving. Hetzelfde gen dat in de lever zorgt voor eiwit A, kan in de nieren eiwit B produceren. Al die verschillende eiwitten kunnen ieder op hun beurt ook weer verschillende vormen aannemen, met elk een eigen werking. Op die manier zijn genen en vooral eiwitten verbazingwekkend flexibel. Genetici kennen, zegt Brunner, inmiddels talloze genen die eiwitten maken die in het lichaam wel twintig verschillende functies kunnen vervullen.

Volgens van Van Ommen is de voorspellende waarde van één gen in het lichaam daarom ook nog maar zeer klein. “Genen en eiwitten maken deel uit van grote netwerken, waarvan alle onderdelen met elkaar in verbinding staan. Als je bij wijze van spreken één punt in zo’n netwerk omhoog trekt, dan beweegt er in de omgeving van alles.”

Met het menselijke DNA voor het eerst van voor tot achter in beeld, hebben erfelijkheidsonderzoekers nog een reden zich wat bescheidener op te stellen. Tien jaar lang legden velen onder hen het publiek bereidwillig uit wat zij in het humaan genoomproject aan het ontrafelen waren: de blauwdruk, het ontwerp, het bouwplan van de mens zou in ons DNA verscholen liggen.

“Toon mij uw DNA, en ik zal u zeggen wie u bent”, zei Walter Gilbert toen hij het Amerikaanse Congres om subsidie voor de ambitieuze plannen vroeg.

In werkelijkheid, durven genetici nu wel te erkennen, waren woorden als ‘blauwdruk’ en ‘bouwplan’ misleidend.

“Het DNA is eerder een onderdelenlijst”, zei dr. Eric Lander, een van de leiders van het publieke genoomproject, twee jaar geleden al.

Wanneer ik u een lijst geef met honderdduizend onderdelen van een Boeing 777, dan denk ik niet dat u hem in elkaar zou kunnen zetten. En uit alleen die lijst valt zeker niet af te leiden hoe zo’n machine kan vliegen.”

Een onderdelenlijstgeeft doorgaans aan hoeveel van elk onderdeel nodig is, en in het DNA van de mens ontbreken zelfs zulke nuttige details.

Van Ommen: “Dezelfde bakstenen, ramen en kozijnen kunnen worden gebruikt voor een kleine aanleunwoning of voor een soort Rembrandttoren. Wat er uitkomt hangt af van het ontwerp, niet van de lijst met onderdelen.”

Zelfs met vijf genen, zegt Brunner, zou je een heel complex mechanisme in elkaar kunnen zetten, wanneer die genen maar voldoende flexibel zijn en veel verschillende dingen kunnen doen

. “Uiteindelijk gaat het veel meer om het aantal eiwitten, om het aantal manieren om die eiwitten te bewerken en om het aantal manieren waarop die onderdelen elkaar beïnvloeden”, aldus Brunner.

“Ik denk dat er niet of nauwelijks een verband is tussen de complexiteit van een organisme en het aantal genen dat hij heeft.”

*Het is als met de afmeting van onze hersenen: een olifantenbrein mag groter zijn, uiteindelijk draait het meer om het aantal, maar vooral de flexibiliteit van de verbindingen tussen de hersencellen. Kleine mensapen als de bonobo hebben veel kleinere hersenen, maar als het gaat om de organisatie zien ze er bijna hetzelfde uit als menselijke hersenen.

Gezien de plannen om van een hele serie andere dieren de genen op een rij te zetten, komt dat inzicht waarschijnlijk net op tijd. Ten opzichte van bijvoorbeeld een muis, schat Celera-baas Craig Venter, heeft de mens waarschijnlijk maar driehonderd extra genen – een verschil van nauwelijks één procent. Nog niemand is begonnen het DNA van chimpansees van voor tot achter af te lezen. Maar wanneer dat eenmaal zal zijn gebeurd, zal ons de hoogmoed waarschijnlijk nog dieper in de schoenen zinken. Het zou weinigen verbazen als ten opzichte van die mensaap ons aantal genen nauwelijks, of misschien wel helemaal niet, is uitgebreid.

Volgens Plasterk bewijzen de nieuwe gegevens eens te meer dat de evolutie van het leven niet verliep in rigoureuze stappen.

“De ontwikkeling van gewervelde dieren was meer een kwestie van het steeds fijner afstemmen van dezelfde processen.”

Voor Brunner markeert het definitieve aantal genen vooral één ding: nu de menselijke genen allemaal in beeld zijn, beleeft het vak een ongekende conceptuele doorbraak.

“Voor het eerst in de geschiedenis is de biologie een eindig vak geworden. We hebben in principe alle onderdelen, naar nieuwe hoeven we niet meer te zoeken. Af en toe zal er nog wel eens iemand één vinden, net als er nu af en toe nog een nieuwe diersoort wordt ontdekt. Maar in principe is dit het. Met deze verzameling onderdelen zullen we het moeten doen.”

Voorlopig hebben Brunner en zijn collega’s de handen vol aan het ontrafelen van alle onderlinge connecties tussen dertigduizend genen en hun misschien wel driehonderdduizend eiwitproducten. Craig Venter schat zelfs dat de wetenschap minstens een eeuw met die taak zoet zal zijn.

Brunner: “Ik ben niet bang dat, met het menselijk DNA vrijwel compleet, genetici zullen worden als de wiskundige waarover Godfried Bomans schreef. Die kwam op een dag thuis en riep bij de voordeur verheugd uit: ‘Vrouw, het is af hoor!'”

30.000 genen en wat nu? http://www.kennislink.nl/web/show?id=114124
SAMENVATTING Sinds het genoom van de mens in kaart is gebracht weten we dat we maar 30.000 genen (bedoeld zijn voor genproducten coderende sequenties ) hebben. Het verhaal 1 gen 1 functie ( het vroegere genetischedogma ) is dus flauwekul. Genetici mogen zich met enig recht gefopt voelen door de genen, die maar geen duidelijke functie lijken te hebben. Toch zullen evolutiebiologen zeggen dat het zo onverwacht nog niet is…
AUTEUR Zoltàn Bochdanovits
VERSCHENEN IN Vakpagina Biologie
PUBLICATIE DATUM 07 juli 2004

De droom van elke geneticus gedurende de vorige eeuw was om hét gen te vinden bij een van de vele erfelijke afwijkingen die bekend waren.

Een beetje geflipte fruitvlieg, muis of worm is zo gemaakt. Je hoeft maar wat giftig spul door hun eten te gooien en het nageslacht zit vol met mankementen. Je kiest een zo raar mogelijke mutant uit (bijvoorbeeld die ene met een poot op de plek waar je neus hoort te zitten, zie figuur 1), en het zoeken naar het gemuteerde gen dat verantwoordelijk is voor de afwijking kon beginnen. Als je maar geloofde in het centrale dogma van de genetica kon het niet misgaan.

Het centrale dogma zegt namelijk dat één gen voor één eiwit codeert, en dus verantwoordelijk is voor één bepaalde eigenschap.

Denk maar aan de kleur van je ogen, de kleur van de vacht van je lievelingspoes of de erwtjes van Mendel. Had je een mutant te pakken, dan moest je vroeg of laat het bijbehorende, gemuteerde gen kunnen vinden. Eeuwige roem lag voor het oprapen.

Wat een afknapper is het dat het hele menselijke genoom gesequenced is. Op wie moet je nog indruk maken met het vinden van één gen, nu alle genen tot op het laatste basenpaar in kaart gebracht zijn? We leven dan ook in een omgekeerde wereld. Genetici zijn niet meer op zoek naar het gen, maar naar het kenmerk dat het beïnvloedt.

Reverse genetics heet dat. Je maakt specifiek één gen kapot (“knock-out”) en hoopt dat je muis, fruitvlieg, worm of zandraket vreselijke afwijkingen krijgt.

Helaas voor de wetenschappers heeft de uitschakeling van een gen vaak geen effect. Wanhopig test je zo’n arm beest net zo lang tot je toch iets vindt dat niet helemaal klopt.

Dat je dan ergens belandt waar je nooit wilde wezen doet niet ter zake. Zo is een gen bekend dat, wanneer door mensenhanden gemuteerd, maakt dat wormen die gewoonlijk om de 45 seconden éénmaal een grote boodschap doen, dat nu ineens twee maal achter elkaar presteren, nog steeds om de 45 seconden.

De ontdekking van werelds eerste poep-gen is alweer 10 jaar oud.

Afb. 1: Hoofd van een wildtype fruitvlieg (links) en hoofd van een fruitvlieg met de dominante Antennapedia mutatie. (Foto: F. R. Turner, Indiana University.) Meer informatie?

http://zygote.swarthmore.edu/droso4.html

.
In ieder geval, het blijkt dat veel genen geen grote effecten hebben op het organisme. De muizen, wormen of fruitvliegen die een defect gen bij zich dragen leven in veel gevallen vrolijk verder. Het lijkt alsof zo’n gen helemaal niet nodig is.

Een vaak aangehaalde verklaring hiervoor is dat blijkbaar meerdere genen invloed hebben op éénzelfde eigenschap. Sterker nog, genen kunnen elkaars werk overnemen. Zo kan het gebeuren dat wanneer één gen niet werkt, de muis, worm of fruitvlieg daar geen last van heeft. De buurman helpt immers een handje mee.

Redundantie heet dat. Maar als niet één maar vele genen nodig zijn voor elk van de ontelbaar veel erfelijke eigenschappen die je hebt, dan komen we toch genen tekort?

Juist doordat we nu het volledige genoom van zowel muis, mens en fruitvlieg kennen, weten we dat er maar betrekkelijk weinig genen zijn. Een mens heeft rond de dertigduizend genen. Dat is ongeveer anderhalf keer zoveel als de twintigduizend genen van een worm of fruitvlieg. Voor velen die zich nog steeds als de kroon op de schepping… euh, sorry… evolutie beschouwen, was dat toch wel een teleurstelling.

De grote vraag is dus: hoe krijgt een betrekkelijk klein aantal genen het voor elkaar om organismen in al hun verscheidenheid “vast te leggen”, terwijl het uitschakelen van individuele genen vaak niet eens een merkbaar effect lijkt te hebben?

Moderne moleculaire genetici waren oprecht (en onaangenaam) verrast toen bleek dat vele knock-out muizen geen duidelijke afwijkingen vertoonden.

Toch hadden ze dat kunnen verwachten als ze bijna honderd jaar oude literatuur hadden bestudeerd.

Gen expressie : De manier waarop mutaties in genen zich vertalen naar veranderingen in het fenotype (je uiterlijk, gedrag enz.) was een belangrijke vraag voor de vroege evolutiebiologen.

Omdat evolutie afhankelijk is van willekeurige mutaties in willekeurige genen, is het niet mogelijk van tevoren te voorspellen hoe een nieuwe mutatie het organisme als geheel zal veranderen.

Wel kun je grofweg vier situaties onderscheiden, en het mooie van dat oude theoretische werk is dat men heeft laten zien dat er maar één van die vier situaties zal bijdragen aan adaptieve veranderingen in het fenotype.

Adaptief wil zeggen dat het veranderingen zijn die onder invloed van natuurlijke selectie behouden blijven.

Hoe zit het dan met die vier mogelijkheden?

Heel simpel gezegd, kan een mutatie in een bepaald gen je dichter bij het “gewenste” fenotype brengen (slimmer, slanker) of juist verder weg sturen (dommer, dikker).

Het gaat hierbij alleen om de richting van de verandering.

Tegelijkertijd, kun je ook een beetje in die bepaalde richting veranderen (slanker maar dan slechts één miezerig pondje) of in een klap een heel eind (slanker maar dan meteen anorexia…).

Hierbij gaat het om de grootte van de verandering.

De vier mogelijke uitkomsten van een mutatie zijn dan ook:

1- beetje de goede kant uit
2- heel sterk de goede kant uit
3- beetje naar de verkeerde kant
4- heel erg naar de verkeerde kant

Mogelijkheden 3 en 4 vallen meteen af als het gaat om een verandering dat onder invloed van natuurlijke selectie behouden moet blijven.

Het gaat hierbij om nadelige mutaties en die worden juist door natuurlijke selectie verwijderd.

Mogelijkheden 1 en 2 gaan beide de goede kant uit dus zou je denken dat ze beide even goed zijn. Toch blijkt dat een mutatie met effect 1 meer kans heeft om behouden te blijven dan een mutatie met effect 2.

Het kan namelijk wel de goede kant op gaan, maar als het ineens te hard gaat (zo slank dat je geen spier meer over hebt om uit je bed te komen) dan loopt het ook niet goed af.

Niet alleen voor lichaamsgewicht (zoals in dit voorbeeld) maar voor alle kenmerken die je hebt bestaat er een optimale waarde.

Meer maar ook minder is niet gunstig. Zolang dit waar is (het bestaan van een optimum) zullen mutaties met een betrekkelijk kleinere effect een hogere kans hebben om behouden te blijven.

De goede kant op “muteren” maar je optimum voorbij schieten is ook nadelig!

Monsters en Co.

Een belangrijke reden waarom er een optimum bestaat voor afzonderlijke kenmerken is hier besproken

SAMENVATTING Het leven is één lange reeks van keuzes maken. Een speciale tak van de evolutiebiologie is bezig met het verklaren van de grote verscheidenheid aan levensvormen om ons heen. Ze bestuderen de strategieën die organismen volgen om dat ene hoge doel te bereiken: een zo groot mogelijke fitness.
AUTEUR Zoltàn Bochdanovits
VERSCHENEN IN Kennislink i.s.m. Expertise Centrum Biologie (NIBI)
TAAL Nederlands
PUBLICATIE DATUM 31 juli 2003

Evolutie door middel van natuurlijke selectie is geen lolletje. Een niet aflatende strijd tussen de sterke, de snelle en de slimme laat bloedige sporen achter zodat de sterken sterker, de snellen sneller en de slimmen slimmer worden. Natuurlijke selectie zorgt ervoor dat er geen grote verschillen blijven bestaan tussen individuen in kracht, snelheid of welke vaardigheid dan ook… wie het maar ietsjes minder goed doet dan de rest, kan het schudden. Diegenen met de grootste fitness zullen gaan domineren. Fitness, oftewel het totale aantal vruchtbare nakomelingen dat je tijdens je leven produceert, wordt continu verder verhoogd. Er is geen weg terug. Het meest meedogenloze monster overheerst.

Wie de vorige alinea goed leest kan zien dat de theorie van evolutie door middel van natuurlijke selectie een merkwaardige voorspelling kent. Fitness wordt alsmaar verhoogd maar variatie in fitness tussen individuen wordt alsmaar verlaagd. De meest ruwe interpretatie van Darwin’s theorie verwacht dus het ontstaan van één individu van onmetelijke omvang, oneindige levensduur, onbeperkte voortplanting en –wellicht– oneindige wijsheid… het Darwiniaanse Monster.

Gelukkig voor ons en jammer voor het Darwiniaanse Monster is er een simpele reden waarom het niet gauw zover zal komen. Fitness is geen op zichzelfstaand kenmerk: het is het resultaat van een hele boel kenmerken. Elke vaardigheid levert zijn bijdrage; zo heb je niet alleen kracht maar ook snelheid nodig. Het is niet genoeg om mooi te zijn, je zal het ook slim moeten spelen. Fitness in zijn geheel neemt toe als één van de fitnessverhogende vaardigheden verbeterd wordt.

Wat nu als het niet meer mogelijk is om nóg sterker te worden? Organisch materiaal, zoals botten en pezen, zijn nou eenmaal niet van titanium en er is een maximum aan de krachten dat een lichaam kan weerstaan. Het steeds vaker voorkomen van ernstige blessures bij topsporters spreekt boekdelen over de fysieke grenzen van lichamelijke prestaties. In ieder geval, je kan niet sterker worden maar er is nog steeds een voordeel bij het “beter” zijn dan de rest. Geen nood, een verbetering in elke andere fitness-component geeft de nodige voorsprong. Is het volgende kenmerk niet verder te verbeteren, dan zijn er nog ettelijke (tien)duizenden andere.

Het Darwiniaanse Monster is echter een zeer speciaal geval. Het ontstaat als elke eigenschap van een organisme tegelijkertijd geperfectioneerd wordt. Dit kan alleen als het mogelijk is alle kenmerken die er toedoen onafhankelijk van elkaar te verbeteren. Een toename van brute kracht moet geen invloed hebben op snelheid en je moet er vooral niet dommer van worden. En dat is nou juist wat niet lukt.

Trade-offs
Het poldermodel; alsmaar overleggen totdat een compromis bereikt wordt dat voor iedereen gunstig is. The third way, noemen ze het in Amerika. Even was het heel erg trendy in de wereldpolitiek, doch is het ongeveer 3 miljard jaar oud. Elk organisme is een compromis tussen de verschillende onderdelen waarop selectie plaatsvindt. In goed overleg en soms ten koste van individuele kenmerken wordt de fitness gemaximaliseerd.

Afb. 1: Verband tussen de gemiddelde leeftijd bij overlijden van Britse aristocratische dames uit de 17e en 18e eeuw uitgezet tegenover hun gemiddelde aantal kinderen. Er is een duidelijke afname in de aantallen kinderen naarmate de leeftijd bij overlijden toeneemt. Met andere woorden: het zijn juist de dames die weinig kinderen voortgebracht hebben die van een lange leven mochten genieten
bron: Westendorp, R. G. J. & Kirkwood, T. B. L. Nature 396, 743-746

Zo’n compromis tussen fitness componenten heet een “trade-off”. Het ene kenmerk wordt ingeruild ( “trade” betekent handel) voor het ander. Misschien het bekendste voorbeeld is de trade-off tussen voortplanting en levensverwachting. Het geldt voor vele diersoorten, maar afbeelding 1 laat zien dat zelfs bij mensen moeders van veel kinderen een kortere levensverwachting hebben dan vrouwen die wat rustiger aandoen. Het is baren of overleven.

Maar als natuurlijke selectie fitness, dus het aantal nakomelingen, maximaliseert waarom is het niet altijd beter om je zo veel mogelijk voort te planten? Het lijkt misschien raar maar minder kinderen en een betere levensverwachting hoeft geen nadeel te zijn. Zeker bij de mens, maar ook bij veel andere dieren, begint de klus pas n찼 de bevalling. Je kroost beschermen en ze de nodige wijze lessen bijbrengen hoort er ook bij. Leg je vroegtijdig het loodje, dan heeft dat wel degelijk invloed op de (overlevings- cq. voortplantings-) kansen van je nakomelingen, en dus je uiteindelijke fitness.

De intuïtief meest voor de hand liggende verklaring voor het optreden van de trade-off tussen voortplanting en levensverwachting is ook de consensus in wetenschappelijke kringen. Voor kinderlozen geldt: alle moeite en energie die niet aan die jengelende peuters opgaat wordt aan eigen lijfsbehoud besteed met als resultaat een langere levensduur en weer alle voordelen daarvan.

Iets algemener geformuleerd: als je beperkte middelen hebt, zal het investeren in het ene ten koste gaan van het ander. Een kast van een villa èn twee keer per jaar op vakantie kan niet van één modaal inkomen. Dit wil trouwens niet zeggen dat met onbeperkte middelen het wel mogelijk is oneindig lang te leven en oneindig veel nakomelingen te produceren. Zo veel mazzel heeft ons Monster nu ook weer niet. Waarom dat zo is, komen we een andere keer wel op terug.

Semelpaar versus Iteropaar
Maar als we toch bij de voortplanting zijn beland, dan kan het nog een slagje vreemder. Voortplanting gaat dus ten koste van levensverwachting. Gegeven deze ongelukkige omstandigheid, is het van belang hoe je voortplanting spreidt over je leven! Tenzij je in staat bent in een keer een tienling ter wereld te brengen heb je een probleem. Veel nakomelingen krijgen is ook mogelijk door je veelvuldig een beetje voort te planten. Bijvoorbeeld door gedurende 10 jaar ieder jaar een kind te krijgen kom je ook aan 10 nakomelingen.

Maar als voortplanting je levensverwachting verkort, moet je oppassen niet alvast dood te zijn voordat je aan nummer 10 toekomt. Weer iets algemener gezegd: voortplanting nu gaat dus ten koste van voortplanting later. Echter, natuurlijke selectie kijkt alleen naar de totale reproductie, dus over je hele leven. Voor vele diersoorten maakt deze simpele bevinding dan ook het verschil tussen leven en dood.

Neem nu de zalm. Een keer in zijn leven zwemt de zalm terug naar zijn geboorteplaats om zich voort te planten. En om te sterven. De ultieme trade-off tussen voortplanting en overleving! Zulke soorten die zich slechts één keer in hun leven voortplanten heten semelpaar. Als ze planten zijn heten ze trouwens monocarp, zoals bijvoorbeeld de bamboe. Vele ander soorten doen het met een beetje meer beleid, ze spreiden voortplanting over hun volwassen leven. Deze soorten heten iteropaar (of polycarp bij planten).

Waarom zouden er soorten bestaan die zo dwaas zijn dat ze na de voortplanting het loodje leggen? Er is een bekende verklaring die volgt uit wat we al weten over trade-offs. Trade-offs bestaan omdat een individu een afweging moet maken hoe deze het beste met de schaarse middelen om kan gaan. Er kan geïnvesteerd worden in het aantal nakomelingen of in overlevingskans na reproductie. In een wiskundig model is fitness dan simpelweg de optelsom van deze twee. In een formule ziet dat er zo uit:

F(itness) = A(antal nakomelingen) + O(verlevingskans na reproductie)

Zowel A als O hangen af van de hoeveelheid energie dat geïnvesteerd wordt. Als alle energie in voortplanting wordt geïnvesteerd is A gelijk aan Amax en O gelijk aan nul. Er geldt F=Amax. Amax is gewoon het maximaal haalbare gegeven, dat bepaald wordt door bijvoorbeeld de fysiologie van het lichaam en deze is voor elke soort weer anders. De exacte waarde doet er niet toe, Amax is het maximale aantal nakomelingen dat je onder de meest gunstige omstandigheden produceren kunt. O is dan wel nul want daar is niks in geïnvesteerd.

Als alles juist in overleving wordt geïnvesteerd dan is O gelijk aan Omax (het maximaal haalbare) en A gelijk aan nul (er is immers niks ge챦nvesteerd in voortplanting). Er geldt F=Omax. Op het eerste gezicht is het misschien vreemd maar F=Omax is gelijk aan F=1! De overlevingskans kan per definitie nooit groter kan worden dan 1 (ofwel 100%), maar er is ook een niet wiskundige verklaring! Als je jezelf niet voortplant maar wel oneindig lang blijft leven (je investeert immers alles in jezelf!) dan ben je zelf je enige “nakomeling” en je fitness is dan dus 1.

Omdat we gewend zijn aan het idee dat we ooit zullen sterven is dit niet voor de hand liggend, maar zelf tel je ook mee als het gaat om fitness! Als niemand zich zou voortplanten dan doet diegene die het langst zichzelf in stand houdt (cq. onsterfelijk is), de beste zaken vergeleken met de rest van ons “mortals”. Maar om terug te komen op de eigenlijke vraag: als het gaat om de beschikbare hoeveelheid energie in verband met onze fitness, hoe veranderen A en O, en dus fitness zelf, bij een verandering van de geïnvesteerde energie? Ofwel hoe verdelen we een gegeven hoeveelheid beschikbare energie tussen A en O zodat F maximaal is?

 

Afb. 2: Verband tussen het percentage geïnvesteerde energie in voortplanting en fitness. De blauwe lijn staat voor voortplanting, de roze lijn staat voor overlevingskans na voortplanting en de gele lijn is het optelsom van deze twee, ofwel fitness. In het geval van semelpariteit (bovenste grafiek) valt het hoogste punt van de gele lijn samen met het hoogste punt van de blauwe lijn en ligt altijd bij 100% investering in voortplanting. De hoogst mogelijke fitness wordt bereikt door alle energie in voortplanting te investeren. In het geval van iteropariteit (onderste grafiek) ligt het hoogste punt van de gele lijn hoger dan het hoogste punt van de blauwe of roze lijn en ligt “ergens” in het midden van de grafiek. De hoogst mogelijke fitness wordt bereikt door de beschikbare energie te verdelen tussen voortplanting en overleving.

Om deze vraag te beantwoorden is het van belang te weten op wat voor manier overleving en voortplanting afhankelijk zijn van de energievoorziening. In het geval van voortplanting is dat vrij simpel. Het verband tussen investeren in het aantal nakomelingen en het aantal geproduceerde nakomelingen is lineair. Een verdubbeling van de hoeveelheid bouwstoffen en energie levert immers twee keer zoveel eieren, zaden, puppies etc. op. Dit zie je terug in afbeelding 2(A en B). Op de x-as staat het percentage energie dat ge챦nvesteerd wordt in voortplanting. Op de y-as staan willekeurige eenheden voor A en O, en dus ook voor F dat simpelweg de optelsom is van de andere twee.

De blauwe lijn staat voor het aantal nakomelingen, en loopt rechtlijnig van 0 naar de (willekeurige) maximale waarde als het percentage van de totale energie dat in voortplanting gestopt wordt, toeneemt van 0% naar 100%. In het geval van overleving ligt de zaak iets gecompliceerder. Overleving hangt van meer factoren af dan de hoeveelheid geïnvesteerde energie alleen, denk aan hoge predatiedruk (je wordt snel opgevreten) of zeer ongunstige abiotische milieufactoren (het is heel erg koud). Daarom kan dit verband in plaats van lineair ook “hol”of “bol” zijn. Ook dit is te zien in afbeelding 2A en 2B. De roze lijn staat voor de afname in overlevingskans bij een toename in investering in voortplanting (ofwel afname in investering in overleving).

Als investering in voortplanting (!) gelijk is aan nul (en dus investering in overleving gelijk is aan 100%) dan heeft O zijn maximale waarde. Als investering in voortplanting toeneemt, dan neemt O af tot nul daar waar investering in voortplanting de 100% heeft bereikt. In afbeelding 2A gebeurt dat heel snel in het begin en dan steeds langzamer. In afbeelding 2B gebeurt dat heel langzaam in het begin en dan steeds sneller.

De vraag is nu, wat gebeurt er met fitness? Nog steeds geldt dat F = A+O. De gele lijn in beide grafieken is simpelweg de optelsom van A en O en staat voor fitness. Natuurlijke selectie zorgt ervoor dat je op de hoogst mogelijke waarde van fitness uitkomt. Welke waarde dat is en wat de daarbij horende verdeling van investering is tussen A en O, gaan we uit de grafieken aflezen! Ik zal alvast verklappen dat figuur 2A het voorbeeld is van semelpariteit en figuur 2B het voorbeeld is van iteropariteit.

Figuur 2A geeft het voorbeeld van een “holle” overlevingscurve (roze lijn). Dit is het geval wanneer er onevenredig veel energie ge챦nvesteerd moet worden om de overleving een beetje te verhogen. Met andere woorden, een klein beetje energie in overleving stoppen heeft een relatief groot verlies in fitness tot gevolg. Fitness wordt het beste verhoogd door energie te investeren in het aantal nakomelingen. In de grafiek zie je dat als volgt: de hoogste waarde van fitness (gele lijn) is gelijk aan de hoogste waarde van voortplanting (blauwe lijn) daar waar investering in voortplanting de volle 100% is (x-as). Het geval van onsterfelijkheid (hoogste waarde van de roze lijn) vergeten we even. Gevolg: niet proberen te overleven en je direct voortplanten geeft de hoogste fitness. Deze strategie heet “semelpariteit”.

Figuur 2B geeft het voorbeeld van een “bolle” overlevingscurve. Een kleine investering in overleving geeft een grote verhoging van overleving 챕n van fitness. Er bestaat een optimale verdeling van energie tussen overleving en voortplanting dat de fitness maximaliseert. In de grafiek zie je dat nu als volgt: de hoogste waarde van de gele lijn ligt hoger dan het maximum van de blauwe of roze lijn en zit ergens in het midden. Bij welke percentage investering (zie x-as) je uitkomt zal voor elke soort verschillen, maar er bestaat een optimale verdeling van energie tussen overleving en voortplanting zodat de fitness maximaal wordt. Deze strategie heet iteropariteit.

Organismen kunnen dus simpel gezegd kiezen tussen twee strategie챘n. Enerzijds als je zonder veel moeite in je lijfsbehoud kan voorzien, dan moet je dat vooral doen. En anderzijds als je weet dat je toch kort zal leven, om andere redenen zoals hoge predatiedruk, dan kun je maar het beste alles op die ene keer voortplanten gooien. Conclusie? Iedereen maximaliseert zijn/haar fitness zodat de variatie in fitness afneemt, maar doordat iedereen andere combinaties van fitnesscomponenten uitprobeert levert het juist diversiteit op!

Smaken verschillen, maar zelf vind ik het een van de mooiste tegenstrijdigheden in de moderne wetenschap. De theorie van Darwin, ge챦nspireerd door zijn waarnemingen van natuurlijke variatie en bedoeld om deze variatie op een wetenschappelijke manier te verklaren, voorspelt juist een afname van deze diversiteit. Dat we toch een verbijsterende verscheidenheid aan levensvormen met de gekste aanpassingen tegenkomen is daarom wonderlijk. Het verklaren van deze grote hoeveelheid variatie is nog steeds een van de meest fundamentele problemen in de biologie.

Een belangrijke oorzaak van deze diversiteit ligt in het grote aantal mogelijke combinaties van fitness kenmerken die gezamenlijk de totale fitness oplevert. Vele wegen leiden naar Rome. Vele verschillende levenslopen (levensgeschiedenissen) leiden tot een vergelijkbare fitness. Het vinden van de juiste combinatie (strategie) is waar evolutie om draait.

Bronnen:
The Evolution of Life Histories, S.C. Stearns (boek)

Westendorp, R. G. J. & Kirkwood, T. B. L. Nature 396, 743-746 (1998).

Zie ook:

Natuurlijke selectie onder de loep (Kennislinkartikel van Sander van Doorn)
Survival of the fittest (Kennislinkartikel van Sander van Doorn)

Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u mailen met:

Expertise Centrum Biologie, NIBI

Synergie

Een andere belangrijke reden voor optimalisatie van afzonderlijke kenmerken ligt juist in de manier waarop genen met elkaar samenwerken.

We hebben eerder gezien dat er redundantie bestaat wanneer meerdere genen invloed hebben op hetzelfde kenmerk. Dit verschijnsel is op zich al een reden waarom mutaties vaak geen groot effect hebben op het fenotype. Maar het omgekeerde kan natuurlijk ook. Één gen kan invloed hebben op meer dan één kenmerk. Een bekend voorbeeld is het effect van testosteron op veel verschillende “mannelijke” kenmerken. Het zorgt voor baardgroei en brede schouders maar beïnvloedt ook het gedrag, met name agressief gedrag. Een dergelijk effect van een gen op meerdere kenmerken heet pleiotropie en maakt het verhaal van de vier mogelijkheden (zie boven) compleet. Pleiotropie zorgt er namelijk voor dat de twee (of meer) kenmerken niet los van elkaar kunnen veranderen. Stel dat het voor een man belangrijk is om baardgroei te hebben (anders lachen de dames hem snel weg). Meer testosteron is dan de oplossing maar als hij dan tegelijk erg agressief is dan zal dat zijn succes bij de meisjes toch weer verminderen. Er zal dus een compromis gevonden moeten worden: een optimale waarde voor beide kenmerken!

Afb. 2: Het Geometrische model van aanpassing. Voorspelt dat wanneer een gen invloed heeft op twee kenmerken tegelijk (pleiotropie), een mutatie in dat gen meer kans heeft om een gunstige verandering teweeg te brengen wanneer de grootte van de verandering als gevolg van de mutatie klein is. Een gunstige verandering brengt de populatie van uitgangspositie N dichterbij het optimum O. De pijlen geven aan waar je terechtkomt. Zelfs bij een goede richting van de verandering, kan een te grote verandering je verder van O brengen dan waar je was (N).

Het “vier mogelijkheden verhaal” gaat uit van een gen dat effect heeft op (minimaal) twee kenmerken en is beter bekend als het geometrische model van aanpassing van Fisher. Neem het volgende voorbeeld. Stel dat je een bepaalde lengte én een bepaald gewicht nodig hebt om te overleven in de natuur. In figuur 2 is een grafiek afgebeeld met een lengte-as (x-as) en een gewichts-as (y-as). Helemaal in het midden van de grafiek heb je de optimale lengte en grootte (O), in een bepaalde omgeving. Stel dat het gaat om een onbewoond eiland dat gekoloniseerd wordt door een populatie muizen. Deze nieuwkomers zijn aangepast aan een andere omgeving en hebben niet de optimale afmetingen voor op dit eiland. Zowel hun lengte (x-as) als hun gewicht (y-as) wijkt af van de optimale waarde (O). Ze zitten op een zekere afstand van O, op punt N. In deze populatie muizen zullen willekeurige (random) mutaties ontstaan die hun lengte én gewicht zal veranderen. Zie pijlen 1, 2 en 3 in figuur 2. De pijlen wijzen naar de punt in de grafiek waar je terechtkomt als gevolg van de mutatie. De vraag is: wanneer is een dergelijke mutatie gunstig? Dat is het geval als je dichter bij O komt! In figuur 2 is dat het geval als een pijl naar een punt wijst binnen de cirkel! Daarvoor moet de verandering in lengte én gewicht als gevolg van de random mutatie in de goede richting uitpakken. Pijl 1 valt meteen af. Alleen, dan ben je er nog niet. Het is lastiger om in te zien, maar de grootte van de verandering is ook belangrijk! Ook al “beweeg” je precies van N naar O als gevolg van de mutatie, wanneer de verandering te groot is, schiet je je doel voorbij. Je doel is natuurlijk een optimale lengte en gewicht. In het ergste geval raak je aan de andere kant buiten de cirkel, en brengt de mutatie je verder van O dan dat je al was, ook al was de richting van de verandering perfect! Zie pijl 3. Het komt er op neer dat mutaties die een groot effect hebben op lengte en gewicht, een kleinere kans hebben om een gunstige verandering teweeg te brengen. Gunstig is in dit geval een mutatie dat je binnen de cirkel brengt. Samenvattend: zolang genen meerdere kenmerken tegelijk beïnvloeden, zal aanpassing aan een nieuwe omgeving door middel van natuurlijk selectie het gevolg zijn van mutaties in enkele“grote effect genen” en meerdere “kleine effect genen”.

Okee. De grote vraag was hoe betrekkelijk weinig genen de informatie kunnen bevatten voor al onze kenmerken terwijl een verandering in de genen weinig effect lijkt te hebben. Het antwoord weet niemand, maar het lijkt vrij zeker dat genen die voldoen aan het oude dogma “één gen, één eiwit, één functie” eerder de uitzondering zijn dan de regel. Het kan best zijn dat het zo werkt voor oogkleur en haarkleur, maar complexe kenmerken, zoals embryonale ontwikkeling, gedrag, morfologie (je uiterlijk), zijn vrijwel zeker het resultaat van samenwerking tussen de genen. Genen kunnen elkaars werk overnemen (redundantie) maar hebben tegelijkertijd invloed op meer dan een kenmerk. Dat laatste (pleiotropie) is een belangrijke reden waarom theoretici verwachten dat complexe kenmerken gecodeerd zouden zijn door meerdere genen die elk afzonderlijk een niet al te grote rol lijken te hebben.

Het model van Fisher (en zijn opvolgers die er verder aan gesleuteld hebben) is uiteindelijk maar een simpele weergave van de werkelijkheid. In het echt zal het (nog) veel ingewikkelder zijn. Toch lijkt de voorspelling dat er enkele genen met een groot effect en meerdere genen met kleinere effecten zouden bestaan aardig te kloppen. Het lijkt er steeds meer op dat complexe eigenschappen, zoals gedrag, beïnvloedt worden door twee verschillende soorten genen. Een of enkele genen met een redelijk groot effect leggen de basis en meerdere genen met elk een klein effect sturen gezamenlijk bij. Een voorbeeld hiervan is het voedselzoekgedrag van larven van fruitvliegen. Eén bepaald gen codeert voor twee eigenschappen: rover of sitter. Rovers zijn erg actieve larven die de hele tijd actief op zoek zijn naar eten. Sitters zijn wat slomer, maar zijn ook niet zo veel energie kwijt aan doelloos rondrennen. Boven op het grote effect van rover versus sitter bestaan een aantal genen die “modifiers” (aanpassers) heten. Die sturen wat bij, zodat je ook tussenvormen kan hebben. Een complex kenmerk, zoals foerageer gedrag, wordt dus beïnvloedt door één groot effect gen en enkele modifiers met elk een klein effect. Het eindresultaat is een brede scala van mogelijke gedragingen, gecodeerd door een klein aantal genen waarvan de meeste (de modifiers) individueel slechts weinig effect hebben.

Voor de moleculaire genetici is het wel even slikken. Een groot deel van de genen die ze met hard werken uitschakelen veroorzaakt geen zichtbare verandering in het organisme. Dat bleek al uit de praktijk, maar is (dus) ook niet zo heel erg onverwacht. Wat er dan vaak gedaan wordt is niet één maar meerdere genen kapot maken in hetzelfde organisme. Om op die manier de interacties tussen genen te onderzoeken. Het is een logische stap maar iedereen die dacht dat we met het sequencen van het genoom er waren komt bedrogen uit. Als we niet de functie van “slechts” 30000 genen hoeven te begrijpen maar de 30000 maal 30000 = 900 miljoen manieren waarop twee genen met elkaar kunnen samenwerken dan zijn we nog wel een tijdje zoet.

Bronnen:
– Orr HA (1998) The population genetics of adaptation: the distribution of factors fixed during adaptive evolution. Evolution 935-949
– Orr HA (2003) The Distribution of Fitness Effects Among Beneficial Mutations. Genetics 163:1519

Meer weten?

Functionele Genoomanalyse: Van Gen naar Biologische Functie

Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u mailen met:

Expertise Centrum Biologie, NIBI

Bezoek de website van het NIBI

De evolutie wordt digitaal leesbaar

http://www.kennislink.nl/web/show?id=101457&showframe=content&vensterid=811&prev=101456

“Toen men begon met het in kaart brengen van het menselijk genoom en de genomen van andere organismen, waren veel biologen sceptisch”, zegt Tausk-gasthoogleraar prof. dr. Aaron Hsueh. “Dit was immers geen wetenschap waarbij je uitgaat van een hypothese, dit was alleen maar het bepalen van de volgorde van de DNA-bouwstenen. Maar het grappige is dat (als je maar genoeg weet over die volgorde) dat dan het hele plaatje verandert. Je hebt dan ineens alle stukjes van de puzzel in handen, dus je weet dat een bepaald puzzelstukje op een bepaalde plek moet passen. Voor jonge mensen die nu beginnen in de biomedische wetenschap is dit een goudmijn. Er liggen nog heel veel ontdekkingen op ons te wachten.”

Het is volgens hem niet toevallig dat de versnelde ontwikkeling in de biologie plaatsvindt in deze tijd van digitale computers. Ten eerste is het vooral de enorm toegenomen rekenkracht van de computer die het huzarenstukje mogelijk heeft gemaakt: uit de brij van vele honderdduizenden overlappende DNA fragmenten is de juiste volgorde van de bouwstenen bepaald. De computer is echter ook een interessante metafoor: “Tot voor kort kenden we uitsluitend de analoge kenmerken van de natuur. Neem bijvoorbeeld de kleur van iemands haar. Die kun je niet eenvoudig in een enkel getal uitdrukken. Het is een analoge eigenschap met oneindig veel mogelijke nuances. Maar de genen die de haarkleur bepalen zijn digitaal. In de volgorde van de DNA bouwstenen ligt die informatie precies vast. Biologie is met de komst van genomics een digitale wetenschap geworden.”

Darwin’s gelijk
Alle organismen zijn evolutionair aan elkaar verwant. De evolutieleer zegt niet alleen dat wij een gemeenschappelijke voorouder hebben met de chimpansee, maar ook met bijvoorbeeld de rat, de kogelvis, de fruitvlieg en het microscopische wormpje C. elegans. Hoewel er nog steeds mensen zijn die zich verzetten tegen dit denkbeeld, wordt uit onderzoek aan het DNA steeds duidelijker dat Darwin gelijk had. Dat wil niet zeggen dat biologen niet meer verrast kunnen worden door hun eigen ontdekkingen.

Gist, een eencellig organisme, beschikt over zo’n zesduizend genen. Het eerdergenoemde wormpje C. elegans, een favoriet proefdier vanwege zijn overzichtelijke formaat, bestaat uit 1013 cellen en heeft negentienduizend genen. Een vliegje van een miljoen cellen, dat al beschikt over hogere functies als het geheugen, heeft slechts dertienduizend genen nodig om het bouwplan van zijn lichaam te defini챘ren. De mens, met een miljard maal zoveel cellen en alle prachtige complexe eigenschappen die onze diersoort kenmerken, blijkt genoeg te hebben aan 35 duizend genen.

Hsueh: “Wat is er aan de hand? Om dat te verklaren is het zinvol om de oorsprong van genen te traceren. Ik zie daarbij twee principes aan het werk, die we ortholoog en paraloog kunnen noemen. Orthologe verwantschap is te zien door de vergelijking van verschillende soorten. In de loop van de evolutie zijn sommige genen die een belangrijke functie vervullen voor een aanzienlijk deel bewaard gebleven. We kunnen van veel menselijke genen overeenkomstige genen terugvinden in gistcellen en andere eenvoudige organismen. Door in die organismen te kijken naar de functie van deze genen, krijgen we een indruk van de mogelijke functie bij de mens.

Cafe챦ne en Viagra
Paraloge verwantschap is het gevolg van een verdubbeling van het genoom, waarvan we weten dat die in de loop van de evolutie enkele malen heeft plaatsgevonden. Daardoor zijn genen ontstaan met een vergelijkbare structuur, die soms wel en soms niet een vergelijkbare functie vervullen. Cafeïne en Viagra werken allebei op een enzym dat fosfodiësterase heet. Het verschil is dat cafeïne op een aantal verschillende varianten van dat enzym werkt, terwijl Viagra specifiek het fosfodiësterase in de penis remt. Je zou het effect van Viagra ook kunnen bereiken door heel veel koffie te drinken, maar dan word je ziek omdat cafeïne ook op al die andere plaatsen in het lichaam werkt. Die verschillende paraloge varianten van een enzym bieden dus de mogelijkheid om selectieve geneesmiddelen te ontwikkelen.”

Het geringe aantal genen van de mens is overigens niet zo’n groot raadsel als soms wel gesuggereerd wordt. Het is namelijk bekend dat een gen vaak op diverse manieren afgelezen kan worden. Van sommige genen zijn zelfs wel honderd verschillende afleesvarianten (‘splice variants’) bekend. Daarnaast kunnen onze cellen nog creatief knutselen met de eiwitten die met een afgelezen genetische code gemaakt zijn. In ons lichaam zijn dan ook in de loop van ons leven aanzienlijk meer dan 35 duizend verschillende eiwitten actief.

Het genetische landschap
Nu de stukjes van de puzzel bekend zijn, begint voor de biomedische onderzoekers het eigenlijke werk. Hsueh zal daar zeker zijn bijdrage aan leveren. Zowel op zijn eigen vakgebied, de voortplanting en vruchtbaarheid van de mens, als op andere terreinen. “De tijd is gekomen om het grote geheel in beeld te brengen. We hebben in de afgelopen decennia zeer veel ontdekt door ons te beperken en ons te richten op de details. Nu is het moment gekomen om de stap te maken van dit reductionisme naar de reconstructie.”

Gemakkelijk zal het niet zijn om de voortdurend groeiende stroom van resultaten op detailniveau te integreren tot een ‘big picture’. Opnieuw biedt de computer uitkomst. “Een database kan veel meer onderzoeksresultaten bevatten dan het menselijk geheugen. Daar moeten we gebruik van maken. Als je de resultaten van heel veel studies combineert, krijg je een heel ander beeld. In een bepaalde context, bijvoorbeeld de eisprong, is een aantal genen actief en zijn andere genen verminderd actief. Je zou dat grafisch kunnen weergeven in de vorm van een soort landschap. Stel dat je de gegevens hebt van 400 studies, en in 80% van die studies is een bepaalde combinatie van genen actief. Dat is dan een berg in je landschap, die je bijvoorbeeld de ovulatieberg zou kunnen noemen. Zo ontstaat een geheel nieuw beeld van de biologie. Darwin moest zich nog baseren op uiterlijke kenmerken, hij wist nog niet van het bestaan van genen. Met onze gedetailleerde digitale kennis kunnen we de verwantschap tussen verschillende soorten veel beter in kaart brengen. En het mooie is: het gaat zo snel!”

Het grafische landschap dat Hsueh schetst is voorlopig nog een toekomstdroom, maar de eerste stap in die richting is door de huidige Tausk-hoogleraar zelf gezet. Wie ge챦nteresseerd is in een overzicht van alle genen die actief zijn in de eierstok, kan naar hartelust grasduinen in de website over ovarium onderzoek, die door Hsueh en zijn collega’s is opgezet.

Bezoek de website van het LUMC

(—> muis genoom ; inmiddels gebeurt )


http://www.evolutionpages.com/Mouse%20genome%20home.htm

http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/97pr/05g_mous.html

 

Model organism

A laboratory animal or other organism useful for research. Used also as a model in genomic research. The human genome is not very different from that of the chimpanzee or mouse. The different genomes share many similar genes. Obviously, the differences are very significant, but the similarity is also meaningful. One can actually learn a lot from genetic experiments on other organisms about homologous human genes, i.e. genes whose sequence is similar in the two species.
The mouse is the most popular model organism: it is small, has a rapid reproductive rate, and can therefore provide, within a relatively short time, a pedigree of a number of generations. Mating can be directed and genetic manipulations performed.
A family of mice containing a genetic mutation can be a model for a similar hereditary defect in humans. There is evidence indicating similarity between mouse and human genes.

התמונה נלקחה מתוך האתר http://www.ornl.gov/hgmis

This figure demonstrated the genetic similarity (homology) of the superficially dissimilar mouse and human species. The similarity is such that human chromosomes can be cut (schematically at least) into about 150 pieces (only about 100 are large enough to appear here), then reassembled into a reasonable approximation of the mouse genome. The colors and corresponding numbers on the mouse chromosomes indicate the human chromosomes containing homologous segments.

http://stwww.weizmann.ac.il/bioinformatics-e/links/model.html

(image credit: U.S. Department of Energy Human Genome Program, http://www.ornl.gov/hgmis.

The 1997 DOE Human Genome Program Report is a two-part report published in 1997 to reflect research and progress in the U.S. Department of Energy Human Genome Program from 1994 through 1996, with specified updates made just before publication. Part 1 is the program overview and report on progress, and Part 2 consists of 1996 research abstracts.)

http://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/jmmbbag.pdf

 

 


Het DNA van chimpansees van voor tot achter af te lezen. : Wanneer dat eenmaal kompleet zal zijn gebeurd, zal ons de hoogmoed waarschijnlijk nog dieper in de schoenen zinken.


(inmiddels gebeurt –> chimp genoom )

http://www.talkorigins.org/indexcc/CB/CB144.html

http://www.nature.com/nature/focus/chimpgenome/index.html

http://genome.wellcome.ac.uk/doc_WTD023489.html

http://www.genome.gov/15515096

http://www.genome.gov/11509542

Comparative Genomics

What is comparative genomics?
What are the benefits of comparative genomics?
What is a genome made of?
Why is there an increased interest in genomics?
What other genomes have been sequenced?
Has the field of comparative genomics yielded any results?
How is the National Human Genome Research Institute (NHGRI) involved in the growth of this new field of research?http://www.carolguze.com/text/442-1-humangenome.shtmlParis Conference ideogram.HUMAN AND CHIMPANZEE CHROMOSOMES AND BANDING PATTERNS ARE VERY SIMILA


Het zou weinigen verbazen als ten opzichte van die mensaap ons aantal genen nauwelijks, of misschien wel helemaal niet, is uitgebreid.

Volgens Plasterk bewijzen de nieuwe gegevens eens te meer dat de evolutie van het leven niet verliep in rigoureuze stappen.

De ontwikkeling van gewervelde dieren was meer een kwestie van het steeds fijner afstemmen van dezelfde processen.”

Voor Brunner markeert het definitieve aantal genen vooral één ding: nu de menselijke genen allemaal in beeld zijn, beleeft het vak een ongekende conceptuele doorbraak.

“Voor het eerst in de geschiedenis is de biologie een eindig vak geworden. We hebben in principe alle onderdelen, naar nieuwe hoeven we niet meer te zoeken. Af en toe zal er nog wel eens iemand één vinden, net als er nu af en toe nog een nieuwe diersoort wordt ontdekt. Maar in principe is dit het. Met deze verzameling onderdelen zullen we het moeten doen.”

Voorlopig hebben Brunner en zijn collega’s de handen vol aan het ontrafelen van alle onderlinge connecties tussen dertigduizend genen en hun misschien wel driehonderdduizend eiwitproducten.

Craig Venter schat zelfs dat de wetenschap minstens een eeuw met die taak zoet zal zijn.

Brunner:

Ik ben niet bang dat, met het menselijk DNA vrijwel compleet, genetici zullen worden als de wiskundige waarover Godfried Bomans schreef. Die kwam op een dag thuis en riep bij de voordeur verheugd uit: ‘Vrouw, het is af hoor!'”

Gen ontdekt dat wellicht kan verklaren wat ons menselijk maakt

 15 november 2012 

Wat onderscheidt mensen van apen? Een lastige vraag, maar wetenschappers zijn een antwoord op het spoor. Ze hebben een gen ontdekt dat mogelijk kan verklaren hoe mensen uit de apen ontstonden.

Het gen in kwestie – miR-941 – heeft volgens wetenschappers van de universiteit van Edinburgh waarschijnlijk een cruciale rol gespeeld in de ontwikkeling van onze hersenen. Het zou mede dankzij dit gen zijn dat we leerden om gereedschappen en taal te gebruiken.

Vergelijking
De onderzoekers vonden het gen toen ze het genoom van mensen vergeleken met het genoom van elf andere soorten zoogdieren, waaronder chimpansees, muizen, gorilla’s en ratten. Het gen miR-941 komt alleen bij mensen voor en is zo’n 6,5 miljoen jaar geleden ontstaan. In die tijd hadden de mensachtigen zich al van de apen afgescheiden.

Functie
De onderzoekers keken ook naar de functie van het gen. Zo ontdekten ze dat het gen vooral actief is in twee delen van het brein die betrokken zijn bij het nemen van beslissingen en taalvaardigheden. Dat wijst er voorzichtig op dat het gen een rol heeft gespeeld in de ontwikkeling van geavanceerde hersenfuncties waarmee mensen zich onderscheiden van apen.

Junk-DNA
De meeste verschillen tussen soorten ontstaan doordat bestaande genen veranderen. Het gen miR-941 ontstond volgens de onderzoekers heel anders: het kwam volledig functioneel uit zogenaamd junk-DNA (stukjes DNA in het menselijk genoom die geen functie hebben) zetten. Het gen ontstond in zeer korte tijd. “Het nieuwe molecuul ontstond vanuit het niets in een tijd waarin onze soort dramatische veranderingen onderging: we leefden langer, gingen rechtop lopen, leerden hoe we gereedschappen moesten gebruiken en hoe we moesten communiceren,” vertelt onderzoeker Martin Taylor. “We hebben goede hoop dat we meer nieuwe genen gaan vinden die ons helpen aan te tonen wat ons menselijk maakt.”

De vondst is heel bijzonder. Het is voor het eerst dat onderzoekers een nieuw gen vinden dat mensen wel en apen niet hebben en daar ook direct een specifieke functie in het menselijk lichaam aan kunnen verbinden.

Bronmateriaal:
New brain gene born, study shows” – Ed.ac.uk
De foto bovenaan dit artikel is gemaakt door Shiny Things (cc via Flickr.com).
WIST U DAT…

Amerikaans geneticus ontrafelt zijn eigen genoom en vindt de
genetische oorzaak van zijn ziekte
door Sofie vanden bossche

Genen tellen en vergelijken:
de geneeskunde van de toekomst

/De Amerikaanse geneticus James Lupski ontrafelde zijn eigen genoom en vond zo na veertig jaar eindelijk het gen dat zijn zeldzame ziekte veroorzaakt. Het was de eerste keer dat de genetische oorzaak van een ziekte op die manier werd gezocht en gevonden.
De Morgen / maart 2010

°

In 2001 werd voor het eerst het menselijke genoom in kaart gebracht, sindsdien gebeurde dat bij nog geen tien mensen. Lupski toont nu een praktische toepassing van de techniek aan: de genetische oorzaak van allerlei ziektes – zeldzame of veel voorkomende zoals diabetes en alzheimer – opsporen.
Als tiener kreeg James Lupski (53) te horen dat hij aan een zeldzame erfelijke ziekte leed: het Charcot Marie Toothsyndroom. De ziekte tast de zenuwen in zijn handen en voeten aan. Drie van zijn zeven broers en zussen lijden ook aan het syndroom. Lupski ging genetica studeren en deed onderzoek naar de ziekte aan het Baylor College of Medicine in Houston. Sindsdien brachten onderzoekers verschillende genen in verband met de ziekte, “maar elke keer dat we ze zochten in mijn familie, bleken ze afwezig te zijn”, zegt Lupski.

Een paar jaar geleden stelde de directeur van Human Genome Sequencing Center van Baylor College voor om zijn genoom te sequencen.

“Sequencing” is het base na base, ofwel letter na letter, in kaart brengen van DNA. Ons genoom bestaat uit zo”n 3 miljard basenparen. Op de hele wereld zijn er nog geen tien personen wiens genoom volledig in kaart is gebracht. “De sequencing ging redelijk snel,” zegt Lupski, “maar de analyse duurde heel wat langer.” Maar met resultaat: na een jarenlange zoektocht dook eindelijk het gen op dat de ziekte veroorzaakt bij Lupski. Het onderzoeksteam kon Lupski”s genoom vergelijken met referentiemateriaal uit databanken, en zo kwam het gen SH3TC2 op de voorgrond.

“Vijfentwintig jaar lang probeerden we elke mogelijke methode om het oorzakelijke gen op te sporen, en met deze methode is het gelukt”, zegt Lupski. “Het is de eerste keer dat men een heel genoom sequencet om de oorzaak van een ziekte te vinden.”
“Dat is groot nieuws”, zegt professor menselijke erfelijkheid Gert Matthijs (KU Leuven). “Toen Lupski het verkondigde op een congres, was iedereen erg onder de indruk. Jim Lupski is een befaamd Amerikaans geneticus, we kennen hem al jaren en we weten dat hij aan de ziekte lijdt.”

°
Sprong voorwaarts

verband genen en ziekte ?
Het is een grote sprong voorwaarts voor de wetenschap. Genen worden momenteel gelinkt aan ziektes door de klassieke genetica, die op zoek gaat naar het gen achter bepaalde verschijnselen, of recenter door reversed genetics, dat onderzoekt welke verschijnselen onbekende genen veroorzaken. Mensen hebben zo”n 25.000 genen. “Dat is als een pagina in een telefoonboek lezen, maar nu leest men in één keer het hele telefoonboek”, zegt professor Matthijs.

Verder toont het onderzoek aan hoe de toepassingen van genoomsequentie steeds dichterbij komen. In 2001 werd een grote wetenschappelijke doorbraak aangekondigd: voor het eerst was het menselijke genoom in kaart gebracht. Dat had dertien jaar geduurd en 3 miljard dollar gekost. Lupski zegt dat de sequentie van zijn genoom 50.000 dollar kostte. “Voor die prijs kunnen we geen genoomsequentie aanbieden aan patiënten, voorlopig blijft het nog een onderzoeksinstrument”, zegt professor Matthijs. “Maar er is een wedloop aan de gang onder diverse bedrijven om de technologie betaalbaar te maken. Dat gaat zeer snel.”
Op termijn kan dat bijvoorbeeld resulteren in de vergelijking van het genoom van mensen met dezelfde ziekte, om zo het oorzakelijke gen van ziektes op te sporen. “Dat begint stilaan te lopen“, zegt professor Matthijs. “Verscheidene groepen hebben plannen in die richting.” Genezing met gentherapie daarentegen is nog ver weg.

Ethische vragen
Voor we de technologie volop inzetten, moeten we eerst nog enkele ethische vragen beantwoorden, denkt professor Matthijs. “De technologie evolueert helaas zo snel dat we als maatschappij nog niet weten of we er klaar voor zijn. We zullen gaandeweg steeds beter kunnen voorspellen of iemand bijvoorbeeld drager is van een zeldzame ziekte. Maar willen we dat allemaal wel weten? Wat gaan we daadwerkelijk doen met deze technologie?” Het is ook maar de vraag of het wenselijk is dat bijvoorbeeld verzekeringsmaatschappijen en werkgevers genoomsequenties kunnen inkijken.

Gert Matthijs (KU Leuven):
Er is een wedloop aan de gang onder bedrijven om de technologie betaalbaar te maken

 °

Verschil in pijn heeft genetische basis

10 maart 2010

Berber Rouwé

Verschillen in pijnbeleving kunnen een genetische oorzaak hebben. Onderzoekers hebben bij proefpersonen diverse variaties van een gen, SCN9A gevonden. Hoe intens iemand pijn beleeft, blijkt af te hangen van welke variant SCN9A hij of zij heeft.Ze schrijven dat deze week in de Proceedings of the National Academy of Sciences (Early Edition)

Het SCN9A-gen codeert voor een eiwit dat veel voorkomt in zenuwcellen. Er waren al mutaties in het gen bekend die leiden tot zware pijnaanvallen, en andere waardoor iemand nooit en te nimmer pijn voelt. Onderzoekers uit onder andere Amerika en Nederland vonden nu ook mildere afwijkingen van het gen: single nucleotide polymorfisms (SNP). Dat zijn veranderingen van één DNA-base in het gen die veel voorkomen onder de algemene bevolking.

Bijna zeshonderd patiënten met osteoarthritis – zere, versleten gewrichten – gaven met behulp van een vragenlijst aan hoeveel pijn ze hadden. Ook werden honderd Denen onderzocht die fantoompijn hadden na amputatie van een arm of been en bijna tweehonderd Finnen met ischias. Dat is een veel voorkomende vorm van lage rugpijn, waarbij de rugzenuw bekneld is. De onderzoekers vonden een SNP waarvan de ene variant, A, vaak voorkwam bij mensen die veel pijn ervoeren. De andere variant, G, was vooral te vinden bij mensen die minder pijn voelden.

Vervolgens werden bijna tweehonderd gezonde vrouwen aan pijnonderzoek onderworpen. Onderzoekers hielden hete voorwerpen tegen de huid van bijvoorbeeld hoofd, armen en benen, drukten hard op spieren of knelden de bloedtoevoer naar die spieren af. Opnieuw waren de proefpersonen met de A-variant van het gen degenen die de meeste pijn hadden. Ze konden vooral slecht tegen de hete voorwerpen. Daaruit concluderen de onderzoekers dat afwijkingen in het SCN9A-gen vooral gevolgen hebben voor een bepaald type zenuwen, de C-vezels. Die geven een doffe, aanhoudende pijn.

Het gen SCN9A maakt een bouwsteen voor een poortje in de buitenwand van zenuwcellen: een natriumkanaal. De kleine verschillen in de natriumkanalen van mensen die meer of minder pijn ervoeren, konden echter niet verklaren waarom die pijnbeleving zo sterk varieert. Pijnbeleving hangt ook af van iemands geslacht, hoe bang hij of zij is en hoe de omgeving reageert op de pijn.

Over HAR 1

Snelst muterende zoogdiergenen blijken betrokken bij

ontwikkeling hersenen.

http://www.technischweekblad.nl/mutanten-zijn-slimmer.75025.lynkx

door: Arjen Dijkgraaf / donderdag 17 augustus 2006

HAR18 nucleotiden maken het verschil. (beeld: www.bushorchimp.com)

Een sequentie genaamd HAR1 is vermoedelijk het onderdeel van het menselijke DNA dat tijdens de evolutie het snelst is veranderd. De precieze functie is nog onduidelijk maar HAR1 lijkt betrokken bij de ontwikkeling van de hersenschors, zo schrijven onderzoekers van de University of California (Santa Cruz) in Nature.

Algemeen wordt aangenomen dat de mens zijn/haar intelligentie aan een sterk vergrote hersenschors heeft te danken. Bij een mens is dat deel van de hersenen driemaal zo groot als bij een chimpansee. De onderzoekers hebben goede hoop dat ze nu de essentie van het verschil tussen mens en aap te pakken hebben.

HAR staat voor ‘human accelerated region’. Het DNA-fragment bestaat uit 118 basenparen. Bij een chimpansee zijn slechts twee paren anders dan bij een kip, maar HAR1 van een chimpansee verschilt op achttien punten met at van een mens. Dat verschil is er in slechts vijf miljoen jaar ingeëvolueerd.

HAR1 blijkt deel uit te maken van twee overlappende genen. Een daarvan heet HAR1F. Dit gen komt tot expressie in zogeheten Cajal-Retzius-neuronen. Tijdens de embryonale ontwikkeling geven deze speciale zenuwcellen het eiwit reeline af, dat de groei van andere neuronen stuurt en zo de gelaagde structuur van de menselijke hersenschors laat ontstaan. HAR1F en het gen dat voor reeline codeert, zijn tegelijkertijk actief. Overigens lijkt HAR1F een zogeheten RNA-gen te zijn dat alleen een regelfunctie heeft en niet voor een eiwit codeert.

De functie van het tweede gen, HAR1R, is nog onduidelijk.

bronnen:

http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/4797257.stm

http://www.newscientist.com/article/dn9767-fastestevolving-human-gene-linked-to-brain-boost.html

zie ook

http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7108/full/nature05113.html

http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7108/fig_tab/nature05113_F3.html

http://www.bio.davidson.edu/COURSES/genomics/2006/henschen/Assignment1.html

http://en.wikipedia.org/wiki/Human_accelerated_region_1

http://en.wikipedia.org/wiki/Human_accelerated_regions

har1poster[1]   <—PDF

http://www.neuroscience-gateway.org/2006/060907/full/aba1680.shtml

Annotatie van het menselijk genoom

Computationele detectie van

cis-regulatorische modules Peter Van Loo /3 december 2004

Het `Human Genome Project’ heeft de volledige sequentie van het menselijk genoom ontrafeld. Deze sequentie kan slechts volledig tot zijn recht komen als zegeannoteerd wordt, als aan elk stukje DNA een specifieke functie toegeschreven kan worden. De annotatie van de genen bevindt zich in een gevorderd stadium.

De annotatie van de regulatorische gebieden, die bepalen waar, wanneer en in welke mate elk van die genen tot expressie komt, is amper begonnen.

Elke replicerende cel in ons lichaam bevat genetisch materiaal, onder de vorm van 46 chromo-somen. Elk chromosoom is een dubbelstrengige DNA-molecule, een polymeer, bestaande uit een opeenvolging van 50 tot 250 miljoen bouwblokken, basenparen genaamd. De precieze volgorde van deze basenparen in elk chromosoom bepaalt de sequentie van het menselijk genoom.

Deze is ondertussen vrijwel volledig gekend. Het ontrafelen van deze sequentie wordt algemeen beschouwd een belangrijke mijlpaal te zijn, die het begin van een nieuw tijdperk aankondigtin de geneeskunde, biologie, genetica en bio-informatica: het \postgenomisch tijdperk”.

Een sequentie op zich is echter waardeloos zonder een gepaste ANNOITATIE   (= een gedetailleerde\”inhoudstafel” die aanduidt wat elk stukje DNA\betekent”)

Annotatie van het genoom 

Het genoom bestaat essentieel uit twee delen, \hardware” en \software”.

De genen stellen de\”hardware” voor: deze coderen voor proteinen,de microscopische machines die verantwoordelijk zijn voor alles wat in de cel gebeurt.

De \software“( regulatorische genetische  opdrachten/informatie ) , die bepaalt waar, wanneer en in welke hoeveelheden elk van deze machines moet gemaakt worden, is een minstens even belangrijke component.

De annotatie van de \hardware” bevindt zich in een gevorderd stadium. De annotatie van de \”software” staat nog in de kinderschoenen.

In de praktijk zijn er zeer degelijke en veel en nuttig gebruikte, automatisch gegenereerde gen-annotaties algemeen beschikbaar, zowel van het menselijk genoom als van dat van een aantal andere soorten. Kijk bijvoorbeeld eens op         http://www.ensembl.org.

Een manuele annotatie van het menselijk genoom (die ook in sterke mate steunt op bio-informatica) vordert traag maar gestadig (zie http://vega.sanger.ac.uk)

Verklarende woordenlijst (Glossary )

Annotatie, een gedetailleerde\”inhoudstafel” die aanduidt wat elk stukje DNA\betekent (onderdelen lijstje van alle  DNA sequenties die zowel regulatorisch als eiwitcoderend  zijn …)

`Human Genome Project'(Hugo)

: internationaal sa- menwerkingsproject verantwoordelijk voor de sequentiebepaling van het menselijk genoom en de identicatie van de genen.

Expressieniveau van een gende hoeveelheid proteine(s) die gevormd wordt.

Transcriptieregulatie

: regulatie van de gevormde hoeveelheid mRNA. Een bepalende factor voor het expressieniveau van het gen.

Cis

 een sequentie in de buurt van een gen (cis), verantwoordelijk voor een concreet aspect van de transcriptieregulatie van het gen.

Transcriptiefactorbindingsplaatsen

: de onderdelen van cis

-regulatorische modules. Korte sequenties in het genoom waarop transcriptiefactoren kunnen binden en zo de transcriptie van het gen beinvloeden.

http://web.ulyssis.org/~petervl/ArtikelKVIV.pdf

HET  NUT VAN JUNK   12 augustus 2006

Junk-DNA verdient een nieuwe naam. De wetenschap beschouwde het jarenlang als onnutte ballast. Maar zonder het junk-DNA zou de mens geen mens zijn. Sander Voormolen

‘We delen bijna al onze genen met de chimpansee. Zelfs de helft van de genen van de banaan die we bij het ontbijt eten, is gelijk aan de onze. Het grote verschil zit niet zozeer in de genen, maar in hoe ze worden gereguleerd.’

Aan het woord is geneticus Marcelo Nóbrega van de University of Chicago. “Juist de niet-coderende volgordes in het DNA maken het verschil tussen de organismen.” (1)

En dat niet-coderende DNA is het junk-DNA. Ooit zo genoemd omdat het overbodig zou zijn. Nóbrega: “Evolutionair lijkt junk-DNA extreem belangrijk, belangrijker nog dan genen.”

Slechts 2 procent van het menselijk DNA bestaat uit genen, de codes voor eiwitten die de basis vormen voor de bouw en de functionele machinerie van organismen. Voor de rest zag de biochemie van 30 jaar geleden geen functie. De Japanse geneticus Suzumu Ohno noemde al dat DNA in 1972 ‘junk-DNA’. Dat sprak tot de verbeelding. Sindsdien is die term een begrip. Junk-DNA was afval tussen de genen, of zelfs parasitair. Jarenlang keek geen onderzoeker er meer naar om.

Volgens onderzoeker Maarten Fornerod van de afdeling Tumorbiologie van het Nederlands Kankerinstituut (NKI) in Amsterdam is die blinde vlek jarenlang in stand gebleven.

“De Amerikaanse wetenschapper W. Ford Doolittle schreef in 1980 bijvoorbeeld in Nature: ‘The search for other explanations may prove, if not intellectually sterile, ultimately futile’. Die uitspraak maakte enorm veel indruk”, aldus Fornerod.

Pas toen na de eeuwwisseling uit het humane genoomproject bleek dat de mens ‘slechts’ 23.000 genen had, niet veel meer dan het wormpje C. elegans, kwam er serieuze wetenschappelijke aandacht voor regelfuncties buiten de (eiwit coderende )genen.

Volgens de nieuwste inzichten is( in het ) junk-DNA(1) ( het een en ander te vinden/te ontdekken , dat )essentieel (is) voor de fijnafstelling van de genactiviteit, bevordert het snelle evolutionaire aanpassingen en is het onmisbaar voor de DNA-structuur in de celkern. En nog lang niet alles is ontdekt, laat staan begrepen.

Samen met genoomonderzoeker Bas van Steensel van het NKI publiceerde het team van Fornerod vorige week een onderzoek waaruit bleek dat een gedeelte van het junk-DNA bij het fruitvliegje essentieel is voor de juiste organisatie van het DNA in de celkern (Nature Genetics, 30 juli).

Elementen in het junk-DNA blijken te binden aan de binnenwand van de celkern.

Een deel van het junk-DNA heeft waarschijnlijk een structurele functie”, zegt Fornerod. “Dankzij de binding aan de binnenwand van de celkern kan het DNA op een bepaalde manier vouwen waardoor belangrijke delen bereikbaar zijn en alles makkelijk gereguleerd kan worden. Door deze organisatie kan bijvoorbeeld het hele genoom in een paar minuten gedupliceerd worden.”

Het onderzoek van Fornerod en Van Steensel is een van de eerste aanwijzingen dat ( een gedeelte van het ) DNA buiten de genen essentieel is bij de organisatie van het DNA in de celkern.

Hoe het precies werkt, blijft nog onduidelijk, zegt Fornerod:

“We hebben in dit DNA nog geen volgordes ontdekt die belangrijk zijn bij de binding, maar we vermoeden dat dit DNA bindt doordat inactief DNA een bepaalde compacte vouwing heeft. Die vouwing wordt herkend. Een belangrijke implicatie hiervan is dat de informatie niet in de basenvolgorde zit, zoals bij eiwitcoderende genen, maar in de structuur of lengte van het DNA.Ik denk dat junk(1) bij alle organismen met een celkern cruciaal is voor de organisatie van het DNA. Het lab van Bas van Steensel is momenteel bezig dit te onderzoeken in menselijke cellen

Daarin zijn inmiddels zelfs ultrageconserveerde gebieden gevonden. Het team van onderzoeker David Haussler van de University of California in Santa Cruz ontdekte 481 ultrageconserveerde elementen langer dan 200 basenparen (Science, 28 mei 2004).

In die volgorden bleek tussen mens, rat, muis, kip en hond in de loop van tientallen miljoenen jaren evolutie haast geen letter veranderd.

Van de meeste geconserveerde stukken hebben wetenschappers echter nog geen idee wat de functie is. Nóbrega werkt mee aan een groot project, Encode geheten, waarin 30 miljoen geconserveerde segmenten zijn geïdentificeerd die buiten de genen liggen.

“Het doel is om aan ieder segment een functie toe te wijzen. Geen eenvoudige taak, want we hebben nog geen goede methoden om dat te doen.”

Een andere methode om functioneel junk-DNA te ontdekken is door te kijken naar welke delen van het DNA in RNA worden vertaald: de RNA-genen.

Onderzoekers onder leiding van Tom Gingeras van het Amerikaanse DNA-identificatiebedrijf Affymetrix inventariseerden voor tien menselijke chromosomen alle stukjes RNA langer dan 5 basenparen Science, 20 mei 2005). Meer dan de helft van de gevonden RNA’s hoorde niet bij (een)eiwitcoderende genen. Ze moeten dus van junk-DNA afkomstig zijn. Dat betekent dat deze zogenoemde Transcripts of Unknown Function (TUF’s)in het genoom even talrijk zijn als eiwitcoderende genen.

Nóbrega is er nog altijd van onder de indruk:

“Een deel van dat RNA is ongetwijfeld per ongeluk gemaakt. Het wordt weer snel door de cel afgebroken, maar er is ongetwijfeld ook heel veel RNA bij met een functie. Welke taken het heeft, daarnaar kunnen we nu alleen nog maar gissen.”

De Australische geneticus John Mattick van de University of Queensland schrijft in een commentaar (European Journal of Human Genetics, 22 juni 2005):

Er rijst een beeld op van het menselijk genoom, waarbij het niet langer een lege woestijn is met hier en daar wat eiwitproducerende eilandjes, maar een complex netwerk van verweven actieve elementen die zich uitstrekken over een groot deel van het genoom, inclusief de regio’s tussen de genen die voorheen als inactief werden beschouwd.’

Volgens Mattick is het repertoire aan TUF’s mogelijk nog veel groter omdat heel kleine RNA’s, zoals microRNA’s waarvan er al duizend zijn gevonden bij de mens, met de techniek van Gingeras niet worden gedetecteerd. Daarnaast blijkt dat de RNA’s ook nog verschillen per celtype, Gingeras testte in het onderzoek slechts acht cellijnen.

Hoe lang dit onderzoek naar het onbekende DNA gaat duren? Ik ben geen profeet, maar ik denk dat het nog vijftig tot honderd jaar duurt voordat we dat allemaal hebben ontrafeld. Collega’s vinden dat veel te kort en noemen mij een optimist. Het lijkt een hopeloze onderneming, maar we weten hoe het met het humane genoomproject is verlopen. Technische vooruitgang kan de zaak enorm versnellen. Het ontcijferen van het eerste menselijke genoom duurde 15 tot 20 jaar; nu kan het in enkele weken.”

De uitkomst van het experiment lijkt in tegenspraak met de bewering van Nóbrega dat junk heel belangrijk is.

Maar ook volgens deze Braziliaan kan niet al het junk-DNA ongestraft worden verwijderd. “Dat leidt vast tot genoominstabiliteit. Zelfs de gebieden die we nu als echte junk beschouwen hebben hun nut omdat ze een fysieke barrière vormen tussen verschillende genen. Als je die weghaalt heeft dat consequenties, want genen die dan naast elkaar komen te liggen gaan elkaar beïnvloeden, met onvoorspelbare afloop.”

Op grond van Nóbrega’s experiment denkt ook Maarten Fornerod dat veel junk-DNA overtollig is:

“De mens heeft nog altijd tien keer meer junk dan bijvoorbeeld het fruitvliegje. Ik denk dat we grote stukken junk-DNA kunnen missen, maar niet alles. Je moet je de globale opbouw van junk-DNA voorstellen als de structuur van een boom. Als je er een grote tak afzaagt, blijft het nog steeds een boom, totdat je te veel takken verwijdert.”

Dat sluit aan bij de ideeën van Tom Gingeras die zegt dat de vorm van RNA’s afkomstig van niet-eiwitcoderende genen veel belangrijker is voor hun functie dan de precieze basenvolgorde.

Met hun lussen, rechte stukken en uitstulpingen kunnen micro-RNA’s van 20 basenparen lengte dezelfde taken uitvoeren als een eiwit van 100 aminozuren, schrijft Gingeras in een overzichtsartikel in Cell (30 juni) .

Omdat de baseparen niet zo belangrijk zijn als de vorm, is de functie van deze genen voor micro-RNA’s dus veel ongevoeliger voor mutaties.

Misschien moeten we de criteria waarmee we bepalen of genen evolutionair geconserveerd zijn herdefiniëren”, zegt Gingeras.

Hij wil er maar mee aangeven dat de grenzen van wat er mogelijk betekenis kan hebben in het junk-DNA nog lang niet in beeld zijn. Een paar maanden geleden werd er zelfs nog een geheel nieuwe klasse RNA’s ontdekt, de zogeheten piRNA’s, die alomtegenwoordig blijken te zijn (Nature, 4 juni).

Onderzoekers John Fondon en Harold Garner die op zoek waren naar de genetische oorzaak van een verschillend uiterlijk van hondenrassen vonden tussen de rassen geen noemenswaardige verschillen in zeventien genen waarvan bekend was dat zij betrokken zijn bij de lichaamsbouw (PNAS, 28 december 2004) .

Echter in het junk-DNA in de omgeving van die genen waren wel duidelijke verschillen te zien. De lengte van het repeterende DNA rond het Runx-2-gen had een sterke correlatie met de snuitlengte. Fondon en Garner concludeerden dat de variatie in het junk-DNA hier op zijn minst deels verantwoordelijk was voor de verschillen in uiterlijk tussen hondenrassen.

En zelfs het gedrag van zoogdieren wordt bepaald door junk, beweren de Amerikaanse onderzoekers Elizabeth Hammock en Larry Young (Science, 10 juni 2005). Ze fokten twee groepen prairiewoelmuizen, de een met een kort stuk junk rond het avpr1a-gen, de ander met een lang. Muizen met een lang stuk junk bleken veel meer vasopressinereceptoren te hebben, een hormoon dat in de hersenen betrokken is bij sociaal gedrag en zorg voor de jongen. Mannetjes van deze muizen besteedden meer zorg aan hun nageslacht en benaderden vreemde dieren sneller. Kortom, het verlengde stukje junk maakte hen socialer.

En interessant is, zo merkten Hammock en Young op, dat van alle mensapen alleen bonobo’s en mensen zo’n zelfde junk-verlenging van het avpr1a-gen kennen.

Genoomonderzoeker Wojciech Makalowski moet van dit onderzoek niet veel van hebben. “Het is een oversimplificatie. Sociaal gedrag ontstaat door een combinatie van genen en omgevingsinvloeden. Je kunt je daarom afvragen of dit onderzoeksresultaat algemeen geldt. Het lijkt mij een vrij unieke situatie.”

Toch houden veel onderzoekers het voor mogelijk dat gedragsverschillen voortkomen uit het voormalige junk.

Volgens Fornerod speelde junk DNA mogelijk een vooraanstaande rol bij het ontstaan van het leven.

“De eerste functie van DNA was een structurele functie, pas daarna kwam de eiwitcode. Dat is een heel controversiële gedachte, want de meeste mensen denken bij het vroege leven aan bacteriën en die hebben nou juist geen junk DNA. Daarom denken velen dat junk DNA een late uitvinding is in de evolutie, maar dat geloof ik niet.

Bacteriën zijn in veel opzichten geavanceerder dan hogere organismen, zeker hun stofwisseling is vele malen efficiënter. Zij hebben de junk eruit gegooid. Hogere organismen kunnen wegkomen met een grote hoeveelheid junk omdat efficiëntie bij hen niet de hoogste prioriteit heeft. Ze hebben ook nog meer primitieve kenmerken, zoals heel veel regulatie door middel van RNA. Dat sluit aan bij de hypothese dat het leven met een RNA-wereld begonnen is.”

Junk-DNA komt in drie soorten

Junk-DNA heeft structuur. De betekenis ervan ligt echter niet onmiddellijk voor de hand. Vanwege dat schimmige karakter heeft dit DNA ook het predikaat ‘donkere materie van het genoom’ gekregen.

Ongeveer de helft van het menselijk DNA bestaat uit zichzelf herhalende volgordes van basenparen, zogeheten repetitieve elementen. Daartoe behoort ook het zogeheten satelliet-DNA, korte zich herhalende elementen die monotoon achter elkaar geschakeld zijn (tandem repeats). Afhankelijk van de lengte van de fragmentjes krijgt het de naam micro-, mini-, of macrosatelliet.

Een andere klasse van repetitieve elementen zijn de zogeheten transposons, stukjes DNA die zich willekeurig door het genoom verplaatsen . In totaal zijn er wel 500 soorten transposons in het menselijk genoom. De talrijkste zijn het L1-element (100.000 kopieën) en het Alu-elementen (met naar schatting wel 500.000 tot 900.000 duplicaten).

In het DNA liggen ook zo’n 20.000 pseudogenen; oude genen die in de loop van de evolutie gedegradeerd zijn en geen eiwitten meer produceren.

De rest van het junk-DNA bestaat uit willekeurige DNA-volgordes waarin geen duidelijk patroon te ontdekken is. Dit wordt ‘uniek DNA’ genoemd, omdat het nergens in het genoom equivalenten heeft. Hierin liggen ook de genen van het niet-coderende RNA, zoals microRNA’s. Het grootste deel van dit uniek DNA bestaat waarschijnlijk uit ‘kruimels’ van de genoomevolutie, waarvan de oorsprong niet meer is te herleiden.

De rol van RNA en Junk-dna in de cel

De klassieke genetica leert dat de erfelijke informatie is gecodeerd in genen in het DNA. In een gen bevat de volgorde van de basenparen (aangeduid met de letters A, T, C en G) bevat de informatie voor de synthese van eiwitten. De code van het gen wordt afgelezen en omgezet in boodschapper-RNA (mRNA). Dat molecuul verhuist uit de celkern (waar het DNA ligt) naar de plaats in de cel waar de eiwitsynthese plaatsvindt. De basenvolgorde in het mRNA wordt vervolgens vertaald naar de aminozuurketen in een eiwit. Elke combinatie van drie ‘letters’ in het mRNA staat voor één bepaald aminozuur in de eiwitketen. De tienduizenden verschillende eiwitten kunnen in de cel bouwsteen, boodschappermolecuul en enzym zijn.

Niet in iedere cel en op elk moment zijn alle genen actief. In levercellen staan heel andere genen ‘aan’ dan bijvoorbeeld in hartspiercellen. Vlak voor ieder gen zit een promotor die bepaalt of een gen wel of niet aanstaat. Het activiteitenpatroon van de genen in verschillende cellen blijkt nu vooral gereguleerd te worden door elementen in het junk-DNA. Dat gaat via een een nieuw soort genetica, waarbij ruimtelijke structuren en de plaats in het genoom van stukken junk-DNA belangrijker zijn dan de precieze code.

(1)

maar dat betekent niet dat alle ( vroeger )-zogenaamde junk DNA-sequenties (= het totaal aan niet- eiwitcoderend gedeelte van het genoom ) bestaat uit “regulatoire ” of zelfs alleen maar bestaat uit nuttige (functionele )gedeelten : dat weten we doodeenvoudig (nog) niet : het is met andere woorden ongeoorloofde “extrapolatie “en vooral “conclusion jumping” zoals de creationisten àla PBorger dat doen

GENEN GEVONDEN DIE LENGTE BEPALEN
 

President Joesjenko van Oekraïne verwelkomt de langste man -volgens het Guiness Book of Records- van de wereld, de Oekraïner Leonid Stadnik (Foto AFP)8 april 2008
http://www.nrc.nl/wetenschap/article1874377.ece/Genen_gevonden_die_lengte_bepalenZeker dertig genen hebben invloed op de groei in de lengte. Waarschijnlijk zijn het er nog veel meer. Dat blijkt uit publicaties van drie onderzoeksgroepen, afgelopen zondag in het tijdschrift Nature Genetics. Zij rapporteerden afzonderlijk over hun speurtocht naar groeigenen.
Een Brits samenwerkingsverband dat het DNA van 30.000 mensen onderzocht, vond 20 mogelijke plaatsen op het DNA, met mogelijk de bijbehorende lengtegroeigenen. Een IJslands consortium, waarin ook onderzoekers van de Radboud Universiteit in Nijmegen deelnemen, vond er 27, waarvan er drie al eerder waren gevonden. En een hoofdzakelijk Amerikaanse groep vond 12 plaatsen op het DNA, waarvan er twee al bekend waren. Bij elkaar zijn het 44 nieuwe genvarianten, waarbij van enige overlap sprake is.Samen verklaren ze naar schatting nog geen tien procent van de variatie in de lengte van mensen, maar met die drie publicaties is wel in één klap het aantal bekende genen dat de lengtegroei beïnvloedt met tientallen toegenomen. In de genetische leerboeken is de lengte al bijna een eeuw hét voorbeeld van een eigenschap die door veel genen wordt beïnvloed. Geneticus R.A. Fisher postuleerde dat in 1918. Maar van de genen die de variatie rond de normale lengte ‘verzorgen’, waren er de afgelopen tien jaar maar een paar gevonden.Dat kwam doordat al die genen maar een heel kleine invloed hebben. Hoe klein, laat de Britse groep bijvoorbeeld zien. Zij namen bijna 30 genvarianten en stelden vast dat mensen die meer dan 16 ‘lengtebevorderende’ varianten hadden gemiddeld 3,5 centimeter langer waren dan de mensen met minder dan acht van die ‘verlengende’ varianten.Dat de lengte niet helemaal genetisch is bepaald, is te zien aan de snel toegenomen gemiddelde lengte van volwassenen in de meeste Westerse landen. Volwassen Nederlanders zijn gemiddeld steeds 1,3 centimeter langer dan hun leeftijdgenoten van tien jaar eerder. Zo was het de afgelopen halve eeuw. Er zijn de eerste tekenen dat de groei wat vertraagt. Die toename kan nooit door genetische veranderingen komen, want genetische eigenschappen veranderen over perioden van honderden, meestal van tienduizenden jaren, niet van de ene op de andere generatie. De toename komt waarschijnlijk door betere voeding en minder infectieziekten
ONSTEKINGREMMER HELP AAN ROOK BLOOTGESTELDE MUIZEN
Broer Scholtens
23 december 2008-
Rokende muizen kunnen worden beschermd tegen longziekten als longemfyseem, blijkt uit onderzoek van longartsen van het ziekenhuis van de Johns Hopkins University in Baltimore.Ze gaven een ontstekingsremmend stofje aan muizen die werden blootgesteld aan sigarettenrook, vanaf een leeftijd van tien weken zes maanden achtereen, vijf uur per dag, vijf dagen in de week.Het aantal muizen met longemfyseem en met hartaandoeningen in deze groep was na zes maanden veel lager dan in een controlegroep van muizen die het stofje niet had gekregen, schrijven de onderzoekers in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) van deze week. ‘Een mogelijk aanknopingspunt voor een medicijn tegen longemfyseem’, suggereren de onderzoekers.Longemfyseem is een progressieve aandoening waarbij longweefsel beschadigd raakt en patiënten steeds slechter kunnen ademhalen. Roken is een belangrijke veroorzaker van de ziekte; 80 tot 90 procent van de patiënten heeft gerookt, of rookt.Uit onderzoek blijkt dat stoffen in sigarettenrook oxidatieve schade veroorzaken, waardoor ondermeer een bepaald gen – Nrf2 – defect raakt. Hierdoor wordt een specifiek eiwit niet meer geproduceerd. Dit eiwit speelt een regelende rol bij het herstel van dna-schade.Het stofje dat Amerikaanse onderzoekers hebben gebruikt om rookschade te compenseren – CDDO-imidazole – stimuleert de Nrf2-productie, via een reeks biochemische reacties.url: http://www.volkskrant.nl/wetenschap/article1112880.ece/Ontstekingsremmer_helpt_rokende_muis
°
Onderzoekers vinden bijzondere klasse genen
Ben van Raaij  02 februari 2009
http://www.volkskrant.nl/wetenschap/article1142215.ece/Onderzoekers_vinden_bijzondere_klasse_genen
Amerikaanse onderzoekers hebben in het dna van zoogdieren een nieuwe klasse genen ontdekt. Ze coderen niet voor eiwitten maar fungeren als rna-moleculen.
De onderzoekers beschrijven hun vondst in de online editie van het tijdschrift
Nature (1 februari).
De nieuwe genen, die duizenden dna-letters (basen) lang zijn, lijken bij alle zoogdieren voor te komen.
Ze spelen vermoedelijk een cruciale regulerende rol bij gezondheid en ziekte (waaronder kanker).
‘Gewone’ genen coderen voor RNA , dat op zijn beurt wordt omgezet in eiwitten, die weer allerlei functies vervullen in de cel.
Van zulke genen hebben zoogdieren er circa twintigduizend.
Sommige genen maken echter functioneel RNA  aan dat niet in eiwit wordt omgezet, bijvoorbeeld   MICRO-RNA’s
Van zulke niet-coderende genen waren er tot nu toe enkele bekend, die als “afwijkingen” werden beschouwd.
De Nature-auteurs, van het Broad Institute van Harvard en MIT en het Beth Israel Deaconess Medical Centre van Harvard, hebben nu ontdekt dat het om een veel grotere groep genen gaat.
De onderzoekers kwamen de nieuwe genen op het spoor door bij muizencellen te kijken naar epigenetische aanwijzingen.
Ze zochten naar gebiedjes in het DNA die dezelfde chromatinepatronen vertoonden als coderende genen, maar toch niet voor eiwitten codeerden.
Zo identificeerden ze bijna 1600 van deze ‘lincRNA’s’.
De genen komen in vrijwel identieke vorm ook bij andere zoogdieren voor, wat volgens de onderzoekers suggereert dat ze belangrijke functies vervullen bij het regelen van celprocessen.
Het gaat onder meer om celvermeerdering, immuunsignaalprocessen en de instandhouding van stamcellen.

°

Nieuwe genen wachten op ontdekking

http://www.kennislink.nl/publicaties/nieuwe-genen-wachten-op-ontdekking

dinsdag 12 april 2011 door

Welk gen doet wat? Meestal komen we daar pas achter wanneer het gen stuk is en we vervolgens kunnen zien wat er aan een persoon mankeert. Maar de meest essentiële genen, die noodzakelijk zijn om te leven, vind je niet op die manier. Geneticus Charles Boone hoopt ze met een nieuwe onderzoeksmethode alsnog te ontdekken.

Dna

Met DNA-onderzoek kunnen we momenteel maar een deel van onze genen ontdekken.

Het menselijk DNA bevat meer dan 20.000 genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen en in leven houden van ons lichaam. We zijn vooral bekend met de genen die, als ze stuk zijn, ons ziek kunnen maken. Patiënten met de spierziekte van Duchenne, bijvoorbeeld, hebben een afwijking in een bepaald gen. Bij nadere inspectie bleek dat gen voor de aanmaak van dystrofine te zorgen, wat belangrijk is voor een goede spiergroei.

Nu hebben Canadese, Amerikaanse en Zweedse wetenschappers een nieuwe methode ontwikkeld om andere, nog belangrijkere genen te ontdekken. Deze genen heb je nodig om überhaupt in leven te blijven. Zulke essentiële genen blijven meestal onzichtbaar omdat mensen met ernstige defecten aan deze genen niet eens worden geboren. De onderzoekers, onder leiding van Charles Boone, beschrijven hun nieuwe ontdekkingsmethode in het blad Nature Biotechnology.

Behulpzaamgist

Gistcellen lijken vreemd genoeg best veel op mensen. Althans, als het gaat om energiehuishouding.

Aanvankelijk is deze methode net zoals alle anderen: Boone wil genen uitschakelen waarvan hij denkt dat ze belangrijk zijn. Het verschil is dat Boone de cellen waarvan hij de genen onderzoekt – gistcellen in dit geval – eerst zonder defect laat opgroeien, zodat hij ze makkelijker kan bestuderen. Dan, op elk gewenst moment, kan Boone het gen dat hij wil onderzoeken in één keer uitschakelen; en dan maar kijken wat er gebeurt.

Boone heeft zo’n 800 verschillende genen in het vizier, waarvan hij denkt dat ze essentieel zijn. Hij kan elk gen van de gistcel afzonderlijk uitschakelen door precies rondom dat ene gen een schakelaar voor warmte in te bouwen. Op kamertemperatuur, in Boone’s lab een nogal zomerse 26° C, laat deze schakelaar het beoogde gen zijn gang gaan; maar wanneer Boone de boel opwarmt naar 32° C, stopt het gen met werken.

Tot dusver heeft Boone nog geen nieuwe essentiële genen in het gist-DNA of dat van ons ontdekt. Hij verwacht dat met deze methode, die voor iedereen beschikbaar is, gauw nieuwe resultaten zullen volgen

Menselijke   GENETISCHE   AANLEG ( en variatie )  voor bepaalde  ziekten  en  voor  mogelijk   succes  bij toepassing van   bepaalde  therapieen 

NIEUWE GENEN ONTDEKT 

°

7 september 2009  

Drie nieuwe Alzheimergenen gevonden

APOE was lange tijd het enige gen dat in verband werd gebracht met de ziekte van Alzheimer. Dankzij een groots opgezet Europees onderzoek, waaraan 25 onderzoeksteams meewerkten, komen daar nu drie genen bij. Het gaat om CLU, CR1 en PICALM. De vondst van deze genen is belangrijk voor verder onderzoek op het gebied van Alzheimer en het ontwikkelen van een behandeling tegen de ziekte.

De ziekte van Alzheimer is wereldwijd de meest voorkomende vorm van dementie. Zo’n zes miljoen Europeanen (met name ouderen) lijden op dit moment aan Alzheimer en volgens voorspellingen zal dit aantal in 2040 zijn opgelopen tot elf miljoen. In de hersenen van een patiënt met Alzheimer vinden twee belangrijke veranderingen plaats. Tau-eiwitten hopen zich op binnen de hersencellen en plaques van het eiwit amyloïd-bèta zetten zich af tussen de cellen. De ziekte is in grote mate (60 tot 80 procent) erfelijk bepaald, maar is zo complex dat alleen APOE tot nu toe als verantwoordelijk gen is geïdentificeerd.

Alzheimer

Microscopisch beeld van Alzheimer. De langgerekte, driehoekige structuren zijn hersencellen met ophopingen van Tau-eiwit. De grote, ronde bollen tussen deze cellen zijn afzettingen van het eiwit amyloïd-bèta. KGH, Wikimedia Commons

Zeldzame Alzheimer

Er bestaat een zeldzame vorm van Alzheimer, waarbij de ziekte al op jongere leeftijd (voor 60 jaar) de kop op steekt. Deze vorm is beter onderzocht dan zijn veelvoorkomende broertje, omdat hij genetisch een stuk eenvoudiger in elkaar zit. Er zijn drie genen die bij de zeldzame vorm een belangrijke rol spelen namelijk APP, PS1 en PS2. Een mutatie in één van deze genen leidt tot de overproductie van amyloïd-bèta. Zulke mutaties zijn tot nu toe opgedoken in minder dan één procent van de Alzheimer gevallen. Bij de veelvoorkomende vorm van Alzheimer zijn blijkbaar andere genen belangrijk.

Verdachte locaties

Sinds 2007 is het mogelijk om het complete menselijke genoom te screenen op afwijkingen. Zulk genoombreed onderzoek is voor de ziekte van Alzheimer al verschillende keren uitgevoerd, maar steeds met minder dan 1100 proefpersonen. En dat is te weinig als je ook genen wil vinden die een kleinere rol spelen dan APOE. Twee publicaties in Nature Genetics hebben de zoektocht naar nieuwe Alzheimergenen iets groter aangepakt. Onderzoekers bekeken het genoom van bijna 6000 Alzheimerpatiënten en vergeleken het genetisch materiaal met dat van ruim 7000 gezonde controles. Hieruit kwam een aantal verdachte locaties naar voren die van belang lijken bij het ontwikkelen van de ziekte.

Deze verdachte locaties zijn vervolgens nader onderzocht met behulp van een database met informatie van nog eens 6000 Alzheimerpatiënten en bijna 6000 gezonde controles. Drie genen gaven uiteindelijk herhaaldelijk bewijs voor een associatie met de ziekte. Het gaat om CLU/APOJ op chromosoom 8, CR1 op chromosoom 1 en PICALM op chromosoom 11. Zowel APOE als de twee nieuw ontdekte genen CLU en CR1 spelen bij gezonde mensen een rol in de afbraak van het eiwit amyloïd-bèta. Normaal hebben de genen dus een beschermende functie, maar door mutatie kan deze bescherming wegvallen. Dat zorgt voor de ontwikkeling van Alzheimer.

Oude_vrouw_in_rolstoel

Alzheimer is een vorm van dementie die vooral voorkomt bij oude mensen. De vier, tot zover bekende, genen die een rol spelen in de ziekte zijn APOE, CLU, CR1 en PICALM. Toekomstig onderzoek moet nog meer Alzheimergenen aan het licht brengen.

Nieuwe aanknopingspunten

PICALM werkt op een heel andere manier. In gezonde cellen regelt dit gen het verkeer van voedingsstoffen, groeifactoren en neurotransmitters. Als PICALM muteert, loopt deze regulatie in de soep en worden er minder verbindingen tussen hersencellen (synapsen) gemaakt. Als we in staat zijn om de effecten van allevier de bekende genen te blokkeren, zou het aantal mensen dat uiteindelijk Alzheimer krijgt afnemen met 20 procent, zo denken de onderzoekers. De drie ontdekte genen bieden nieuwe aanknopingspunten om zo’n behandeling te ontwikkelen.

Een voorbeeld. Alzheimerpatiënten krijgen vaak last van ontstekingen in de hersenen. Dit werd tot nu toe altijd gezien als een secundair effect van de ziekte, maar CLU remt bij gezonde mensen de ontwikkeling van zulke ontstekingen. Als een mutatie in CLU daadwerkelijk leidt tot Alzheimer is ontsteking wellicht een primair effect van de ziekte. Het doel voor behandeling moet dan heel anders gericht zijn dan in huidig onderzoek.

Hersenen_gezond_vs_alzheimer

Vergelijking tussen gezonde hersenen (links) en hersenen van een Alzheimerpatiënt (rechts). Bij Alzheimer neemt het volume van verschillende hersendelen af en het volume van de ventrikels toe.

60.000 genetische profielen

De zoektocht naar Alzheimergenen is nog niet ten einde, want de genen die we nu hebben verklaren slechts 37 procent van alle ziektegevallen. Om de missende genen te vinden, is onderzoek nodig waarin 60.000 genetische profielen moeten worden gescreend. De onderzoeksteams die meewerkten aan de huidige publicaties zijn vervolgstudies aan het opzetten en hopen volgend jaar de zoektocht naar Alzheimergenen weer te openen.

Bronnen

  • Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease (Denise Harold e.a.), Nature Genetics, 6 september 2009.
  • Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease (Jean-Charles Lambert e.a.), Nature Genetics, 6 september 2009.

9 december 2009  

weer nieuwe genen 

Chinese wetenschappers in het tijdschrift Nature Biotechnology nieuwe genen te hebben gevonden. Die genen zijn goed voor het immuunsysteem en de reukzin, maar wat ze precies doen is nog een mysterie.

Het totale genoom van de mens, een DNA-kaart eigenlijk, werd in het jaar 2003 voor het eerst gepubliceerd, met dank aan onderzoekers van het zogenaamde Human Genome Project. Groot nieuws, want nu wisten we hoeveel genen een mens had, waar die genen zitten, en voor een groot deel wat ze doen. Sindsdien is het menselijk genoom een onmisbaar stukje gereedschap om genetische aanleg voor ziekten en andere menselijke eigenschappen op te sporen. Kleine triomf voor de wetenschap dus, dat menselijk genoom.

Darren_da_creative_photography2

Een genoom ontrafelen is voornamelijk laboratoriumwerk. Darren, DA Creative Photography, Flickr.com

Maar ondanks de triomf was het menselijk genoom nog niet compleet. De DNA-kaart was voornamelijk gebaseerd op Amerikaans DNA. En dan mis je natuurlijk wat. Daarom schatten wetenschappers dat er tot dusver 99 procent aan menselijk DNA was in kaart was gebracht. We missen dus nog een procentje.

Inmiddels proberen onderzoekers dat gat langzaam maar zeker te vullen, en deze week maken Chinese biologen een grote stap daarin. Voor de verandering spitten zij het DNA van een Aziaat en een Afrikaan door: ze vonden enkele honderden nieuwe genen. Dat schrijven de Chinezen onder leiding van Jian Wang in het vooraanstaande tijdschrift Nature Biotechnology.

De nieuwe genen blijken nieuwe erfelijke informatie te bevatten voor onder meer het immuunsysteem, de reukzin en de manier waarop het lichaam genen aan- en uitzet. Dat blijkt uit een computeranalyse, die voorspelt wat het lichaam doet als zo’n gen aangaat, en uit vergelijkingen met dierlijk DNA.

De onderzoekers denken dat de genen nuttig zijn, omdat hetzelfde soort genen vaker in de natuur voorkomen. Een behoorlijk deel van de nieuw ontdekte genen vonden de wetenschappers ook in apen. Ondanks dat het genoom van chimpansees en mensen al 2,5 miljoen jaar hun eigenlijk evolutie hadden, zijn deze genen min of meer hetzelfde gebleven. Blijkbaar was het iets waard om ze te bewaren.

Of de nieuwe genen écht belangrijke lichaamsfuncties uit kunnen voeren, hebben de Chinezen nog niet onderzocht. De wetenschappers verwachten dat wanneer de genen eenmaal onder de loep worden genomen, deze nieuwe manieren kunnen opleveren om ziekten te bestrijden. Zo weten de biologen vrij zeker dat de genen informatie bevatten over het eiwit mucine – misschien wel interessant, want mucine is in sommige gevallen gerelateerd aan kanker.

In totaal vonden de Chinezen vonden tussen de nieuwe stukjes DNA – dat waren zo’n 40 miljoen DNA-letters oftewel baseparen – maar liefst 200 nieuwe genen in het Aziatische genoom, en 155 in het Afrikaanse.

Overigens is nu nog steeds niet het volledige menselijke genoom ontrafeld. Maar: DNA analyseren wordt steeds goedkoper, en wetenschappers verwachten dat ze voor het eind van deze eeuw de grootste geheimen over onze genetische aanleg boven water krijgen.

Zie ook

Racisme en de DNA-revolutie (Kennislinkartikel)

Het genoom ontrafeld (Kennislinkartikel)

Human Genome Project (Wikipedia)

°

‘Slimheidsgen’ ontdekt

Gen verantwoordelijk voor 2,58 IQ-punten
Artikel | 17 april, 2012 –

Een grootschalig onderzoek heeft een gen blootgelegd met een meetbare invloed op de intelligentie: maximaal 2.58 IQ-punten.

Wetenschappers hebben nooit een specifiek gen gevonden dat bepaalt hoe slim iemand is. Intelligentie is afhankelijk van een combinatie van honderden genen tegelijk.

Nu heeft een internationaal team van onderzoekers het gen gevonden met de grootste invloed op het IQ en de grootte van het brein.

Op een bepaalde plek in het gen HMGA2 zorgt de DNA-letter ‘C’ voor een IQ dat 1.29 punten hoger ligt dan wanneer op die plaats de letter ‘T’ zou zitten. Iemand die van beide ouders de letter ‘C’ erft, heeft 2.58 punten meer intelligentie dan in het geval dat zijn vader en moeder hem elk de letter ‘T’ meegeven.

Eén C of T scheelt een hersenvolume van 0.58 procent, wat gemiddeld neerkomt op negen kubieke centimeter hersenweefsel.

Door naar dat volume te kijken kwam het onderzoeksteam het ‘slimheidsgen’ ook op het spoor. Ze bekeken de hersenen van ruim twintigduizend proefpersonen met een fMRI-scanner, en namen hun DNA af. Na vergelijking van de resulterende grote datasets viel de relatie op tussen de invulling van het HMGA2-gen en de grootte van het brein. In een (kleinschaligere) vervolgstudie namen Australische wetenschappers IQ-tests af bij mensen, en vergeleken die met de aanwezigheid van een C of een T op de bewuste plek in HMGA2.

Dat het gen met de grootste bijdrage – waarmee het boven de rest uitsteekt – slechts een verschil maakt van maximaal 2.58 punten, onderstreept de theorie dat een groot aantal genen samen het IQ bepaalt. Daarom waren zoveel proefpersonen nodig om het invloedrijkste gen te ontdekken.

(ea)

© thinkstock.

Gen ontdekt dat sleutelrol speelt bij spieren van baby’s


16/05/2013

(UPDATE ) Een team kinderneurologen van het Universitair Ziekenhuis Gent heeft een nieuw gen ontdekt dat instaat voor de aanmaak van ijzer-zwavelclusters in het lichaam. De ontdekking werd gepubliceerd in het vaktijdschrift Human Molecular Genetics. Hetzelfde team ontdekte eerder al drie andere genen, meldt het UZ Gent donderdag.

Twee baby’s uit eenzelfde gezin overleden kort na hun geboorte, nadat ernstige spierverslapping optrad en ze ademhalingsproblemen kregen. Ook hun hersenen bleken onvoldoende ontwikkeld. Ziekteverwekkende mutaties in het nieuw ontdekte gen bleken de oorzaak te zijn.Defect
“Uit intensief onderzoek op de spier- en huidstalen van de baby’s bleek dat hun symptomen veroorzaakt werden door een defect in de mitochondrieën”, aldus professor Rudy Van Coster. “Die mitochondrieën produceren energie in onze lichaamscellen en verbruiken daarbij zuurstofmoleculen, waardoor we in dat proces van een ademhalingsketen spreken. Die keten bestaat uit vijf eiwitcomplexen: bij de twee baby’s zaten de defecten in het eerste en tweede complex en dat is hoogst uitzonderlijk. De aanmaak van ijzer-zwavelclusters is ook gestoord bij de ziekte van Friedreich, een aandoening die vaker voorkomt.”Behandeling
De ontdekking is belangrijk, omdat ze de weg opent naar de ontwikkeling van een behandeling. “Als kinderarts zien wij dergelijke ernstige defecten bij pasgeborenen. Mildere defecten in deze genen kunnen ook op latere leeftijd bij volwassenen opduiken. Als wij het onderliggend gendefect kennen, zullen daar in de toekomst een aantal nieuwe therapieën voor kunnen toegepast worden zoals gencorrectie en gentherapie. Een klein aantal aandoeningen wordt vandaag al op deze manier behandeld.” 31 juli 2008 door

Schizofrene genen

Met een nieuwe onderzoeksmethode is voor het eerst het genetisch materiaal van 8.109 schizofrene en 44.382 gezonde mensen vergeleken. Twee groepen wetenschappers ontdekten daarbij dat schizofrenen stukjes DNA missen op drie verschillende chromosomen. Collega-onderzoekers noemen de vondst verbluffend en indrukwekkend. Het zal echter nog even duren voordat schizofrene patiënten er iets aan hebben.

Twee grote onderzoeksgroepen – SGENE en het International Schizophrenia Consortium – van meer dan 140 wetenschappers hebben ontdekt op welke chromosomen het mis gaat bij schizofrenie: nummer 1, 15 en 22. Schizofrene patiënten missen op die chromosomen een stukje DNA, zo schrijven de onderzoekers in het prestigieuze vakblad Nature. Bovendien zitten er op hun chromosomen wat meer foutjes dan bij gezonde mensen.

In totaal stonden 8.109 schizofrenen hun genetisch materiaal af, zodat de wetenschappers dat konden vergelijken met de ‘gezonde genen’ van 44.382 mensen zonder psychische aandoening. Het is voor het eerst dat er op zo’n grote schaal genetisch onderzoek is gedaan naar schizofrenie.

Bijna alle mensen hebben 46 chromosomen (23 van hun vader en 23 van hun moeder). Twee daarvan zijn uitermate beroemd: het X- en het Y-chromosoom, die ervoor zorgen of je een man of een vrouw bent. Chromosomen bestaan uit DNA: ons erfelijk materiaal. Dat DNA zit gegroepeerd in genen, die allerlei dingen in je lichaam aansturen – van de kleur van je ogen tot de aanmaak van eiwitten tot hoe je brein werkt.
Bron afbeelding: erfelijkeziekten.be

Vooral erfelijk, met een snufje omgeving

Schizofrenie is een veelvoorkomende psychische aandoening die er vaak voor zorgt dat mensen gaan hallucineren: ze krijgen een psychose waarin ze bijvoorbeeld stemmen horen of denken dat ze achtervolgd worden. Vaak verwaarlozen schizofrenen zichzelf en hebben ze moeite zich sociaal aan te passen. Of je de ziekte krijgt is voor een groot deel erfelijk bepaald: sommige wetenschappers denken wel voor 90%. Maar ook de omgeving speelt een belangrijke rol. Vaak wordt de eerste psychose – het ‘begin’ van schizofrenie – in de puberteit of vroege volwassenheid uitgelokt door grote stress.

Als we zeggen dat schizofrenie voor 90% erfelijk is, dan betekent dit dat iemand met exact die foutjes op chromosoom 1, 15 en 22 maar liefst 90% kans heeft om ook daadwerkelijk schizofreen te worden. Het kan dus gebeuren dat je wel ‘schizofrene genen’ hebt, maar nooit een stoornis ontwikkelt. Hoe het komt dat sommige mensen ‘beschermd’ zijn, is ook een onderwerp waar veel wetenschappers zich mee bezig houden.

Op genenjacht

Juist omdat genen en omgeving samen verantwoordelijk zijn voor of en hoe iemand schizofrenie krijgt, is het heel moeilijk om te bepalen welke genen bij deze ziekte betrokken zijn. Onderzoek dat genetisch materiaal van gezonde en schizofrene mensen vergelijkt was altijd bijzonder duur en tijdrovend, en daarom kon alleen bij kleine groepen proefpersonen gezocht worden naar ‘schizofrene genen’. Met de komst van een nieuwe onderzoeksmethode is dat veranderd, wat de wetenschappers van SGENE en het International Schizophrenia Consortium in staat stelde hun omvangrijke studie te doen.

Met een spectaculaire vondst als gevolg. Althans, voor de wetenschappers. Zij noemen de ontdekking van deze genetische foutjes verbluffend, indrukwekkend en enorm belangrijk. Mensen met schizofrenie hebben er echter nog niet zoveel aan. Het vinden van chromosoomfoutjes is nog maar het begin. Waarschijnlijk zijn er nog meer genen bij betrokken. Een genetische test of zelfs een medicijn voor schizofrenie blijven voorlopig toekomstmuziek.

De International Schizophrenia Consortium publiceerde haar resultaten op 30 juni 2008 in het vakblad Nature onder de titel ‘Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia’. In hetzelfde nummer verscheen ook de publicatie van SGENE, getiteld ‘Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia’.

Zie ook:

Genen en omgeving even belangrijk bij ontstaan autisme

Genetische factoren en iemands levensomgeving dragen beide ongeveer 50 procent bij aan de ontwikkeling van autisme.

4 mei 2014

Dat schrijft een consortium van Zweedse, Engelse en Amerikaanse wetenschappers deze week in JAMA.

De studie naar het ontstaan is de grootste ooit, er werden gegevens van 2 miljoen Zweedse kinderen gebruikt, waarvan er ruim 14,500 een autisme gerelateerde aandoening gediagnosticeerd kregen. De studie focuste op familieverbanden: ouders en kinderen, broers en zussen en verdere familieleden.

Het bleek dat kinderen met een broer of zus met autisme een 10 keer zo hoog risico hadden als normaal om het ook te krijgen. Een halfbroer of -zus leverde een 3 keer zo hoge kans op terwijl een neef of nicht de kans op autisme verdubbelde, zo berekenden de wetenschappers.

50 procent

In totaal bleek de kans om autisme te krijgen voor ongeveer 50 procent in de genen ligt. De rest komt door de omgeving waar iemand in opgroeit. Eerdere studie weten wel tot 90 procent van de kans aan genen, maar die waren uitgevoerd met gegeven van veel minder  mensen.

De wetenschappers splitsten de omgevingsfactoren nog op in zogenaamde ‘gedeelde’ en ‘ongedeelde’ factoren. De eerste omvat factoren die voor alle familieleden gelijk zijn, zoals de sociaal-economische status van het gezin, terwijl de tweede unieke eigenschappen als medicijngebruik of complicaties bij de geboorte beschrijven.

Het bleek dat vooral de laatste belangrijk waren voor het ontwikkelen van autisme.

Maar welke factoren het precies zijn, daar konden de onderzoekers nog geen uitspraken over doen.

 

Door: NU.nl/Hidde Boersma

AUTISME.docx (1 MB) 
Jared Edward Reser. Conceptualizing the autism spectrum in terms of natural selection and behavioral ecology: The solitary forager hypothesis.Evolutionary Psychology, 2011; 9 (2): 207-238
°

© thinkstock.

Er is nieuwe hoop voor mensen die lijden aan migraine. Wetenschappers hebben een gen ontdekt dat betrokken is bij de pijnlijke aanvallen. Dat zou kunnen leiden tot nieuwe en betere behandelingen voor de vrouwen (een op vier) en mannen (een op twaalf) die te maken hebben met de kloppende hoofdpijn.

De Amerikaanse wetenschappers ontdekten het gen eerst na de studie van twee families met migrainelijders, waardoor ze een gemeenschappelijke genetische fout konden blootleggen. Om na te gaan of dat gen inderdaad de sleutel tot migraine is, voerde het team een onderzoek uit bij muizen met dezelfde genetische fout.Symptomen
“Natuurlijk kunnen we hoofdpijn bij muizen niet meten, maar er zijn andere symptomen van migraine die we wel kunnen blootleggen”, zei onderzoeksleider Louis Ptácek van de University of California. Zo bleken de muizen erg gevoelig te zijn voor pijn, aanrakingen, geluid en licht.
Daarnaast maakte de genetische fout hen ook vatbaarder voor een breinpatroon dat gelinkt is aan geflikker of andere visuele problemen die voorafgaan aan migraine. Medicijnen tegen de aandoening verzachtten dan weer de symptomen van de muizen.Zwarte doos
Volgens professor Ptácek moet nu onderzocht worden hoe de fout in het gen ‘casein kinase I delta’ de migraines uitlokt. Dat zou tot betere behandelingen kunnen leiden. “De bestaande medicijnen helpen slechts enkele patiënten, slechts af en toe. Dit is het eerste gen waarvan aangetoond is dat mutaties kunnen leiden tot migraine. Het is onze eerste blik in een zwarte doos die we nog niet begrijpen”, aldus de onderzoeksleider.De resultaten van het onderzoek staan te lezen in het vakblad ‘Science Translational Medicine’.

“Migraine al jarenlang verkeerd aangepakt”

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) hebben vijf nieuwe genen gevonden die een rol spelen bij het ontstaan van kanker. Het onderzoek is uitgevoerd met de RNA-interferentie techniek en is vandaag gepubliceerd in Nature. De techniek zal op termijn een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het begrip van de moleculaire oorzaak van kanker.

Bij het zoeken naar nieuwe genen die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker hebben onderzoekers van het NKI-AVL voor het eerst een grootschalig RNA-interferentie onderzoek uitgevoerd op 8000 zoogdiercellen.

Het mechanisme achter RNA-interferentie

Snelle techniek

RNAinterferentie (RNAi) is een snelle techniek die in 2002 door het NKI-AVL geïntroduceerd werd. Met deze methode kunnen genen langdurig onderdrukt worden. In 1990 is deze techniek voor het eerst in planten toegepast en later, in 1998, ook in wormen. Hoe werkt RNAi?

Een stukje dubbelstrengs RNA – een zogenaamde RNAi vector – wordt de cel ingebracht. Na binnenkomst in de cel knipt een enzym (DICER) deze RNAi vector in een aantal kortere stukjes RNA (siRNAs). Deze stukjes siRNA vormen samen met eiwitten grote complexen (RISCs) waarna de stukjes RNA zich ontvouwen. De zo ontstane enkelstrengs stukjes RNA passen precies op een stukje doel RNA. Vervolgens kan het doel RNA afgebroken worden door een ander enzymcomplex. Het uiteindelijke resultaat is dat het RNA onschadelijk is gemaakt en het bijbehorende eiwit niet meer gevormd wordt. Oftewel het gen is uitgeschakeld.

De onderzoekers van het NKI-AVL hebben 24.000 RNAi-vectoren gemaakt. Met behulp van deze collectie kan de activiteit van 8000 genen worden onderdrukt. Door het uitschakelen van de genen kan de functie ervan worden bepaald. Deze methode – gen knock-out genoemd – wordt vaak toegepast in muizen. Willekeurig worden mutaties aangebracht in genen. Daarna bekijkt men wat er aan de muis veranderd is. Als deze mutant-muis een veel te hoog suikergehalte in het bloed heeft, dan is hoogstwaarschijnlijk het gen voor insuline uitgeschakeld.

P53-route

Met het onderzoek zijn vijf nieuwe genen gevonden die actief zijn in de p-53 route. Deze route is van belang in het ontstaan van kanker omdat in de helft van alle kankergevallen het p53 gen gemuteerd is. Het eiwit wat ontstaat uit het p53-gen heeft een aantal belangrijke functies in de cel. Als het DNA in de cel beschadigd raakt door bijvoorbeeld UV-straling zorgt p53 ervoor dat de celdeling even stopt. Hierdoor krijgt de cel meer tijd om het beschadigde DNA te herstellen. Als dit niet mogelijk blijkt krijgt de cel een signaal om zelfmoord te plegen (apoptose), ook door toedoen van p53. Als p53 niet meer goed werkt kunnen de beschadigingen in het DNA niet gerepareerd worden en kunnen de cellen ook geen zelfmoord meer plegen. De cellen gaan ongeremd delen, en het aantal mutaties neemt toe, met kanker als gevolg.

In de toekomst zullen er met behulp van deze revolutionaire techniek nog veel meer genen kunnen worden opgespoord die betrokken zijn bij kanker. Naast de p53-route zijn er namelijk nog veel meer routes die een rol spelen bij het ontstaan van kanker. Ook kan de techniek van belang zijn bij het zoeken naar nieuwe behandelingsmethoden voor kanker.

Zie ook:

 

26 maart 2004  

NKI ontdekt vijf kankergenen met RNAi-methode

Onderzoekers van het NKI in Amsterdam hebben voor het eerst een grootschalig RNA-interferentie onderzoek uitgevoerd op menselijke cellen.

Bij het onderzoek werden vijf nieuwe genen geïdentificeerd die een rol spelen in de p53-route ( Nature, 25 maart). De p53-route is een belangrijke route voor kanker aangezien het p53-gen in de helft van alle vormen van kanker is gemuteerd. Het NKI beschikte al sinds een paar maanden over een RNAicollectie van 24.000 RNAi-vectoren. Daarmee kan de activiteit van 8000 menselijke genen worden onderdrukt. De 8000 genen zijn vantevoren op bepaalde kenmerken geselecteerd. De functie van deze genen is niet precies bekend, maar het gaat specifiek om genen uit genfamilies die betrokken zijn bij celdeling, het ontstaan van kanker en vele andere ziekten.

De onderdrukking van genexpressie gebeurt doordat een een RNAi-vector een stukje dubbelstrengs RNA produceert, dat specifiek bindt aan het mRNA van een bepaald eiwit. Op deze manier kan dit eiwit nauwelijks meer worden gemaakt. Er zijn drie RNAi- stukjes per gen in de collectie aanwezig om de kans te vergroten dat een gen daadwerkelijk wordt uitgeschakeld.

Projectleider Roderick Bijersbergen: ‘Een collectie van 8000 genen is relatief klein en weinig complex. Het identificeren van kankergenen kan nu veel sneller gebeuren. Vroeger wisten we helemaal niet waar we moesten zoeken, toen moesten we twee miljoen varianten testen om een gen te vinden.’ Er zijn op die ‘ouderwetse’ manier al een aantal componenten van de p53 route ontdekt. Maar daar hebben honderden onderzoekers meer dan twintig jaar onderzoek voor moeten doen. Nu worden vijf genen ontdekt door één onderzoeksgroep in enkele maanden.

‘De toepassing van RNAi geeft nu direct de mogelijkheid om te kijken naar de gevolgen van het verlies van een gen, een proces dat veel voorkomt bij kanker en andere ziekten’, aldus Beijersbergen. Met de vector-collectie als basis zijn de onderzoekers nu voor het eerst aan de slag gegaan. De vectoren zijn ingebracht in menselijke cellen. Die werden vervolgens opgekweekt. Er werd een functionele screen gedaan waarbij cellijnen konden worden geïdentificeerd waarbij de p53 route niet goed functioneerde. Op basis daarvan werden vijf genen gevonden die bij deze route betrokken zijn.

Beijersbergen:‘Het mooie van dit snelle systeem is ook dat met het uitschakelen van genen direct eiwitten worden gevonden die als mogelijke targets kunnen worden gebruikt voor medicijn-ontwikkeling’. Dit is nog maar het begin van een grote reeks onderzoeken naar allerlei verschillende routes in menselijke cellen. ‘Met deze RNAi vector -library kunnen we onderzoek doen naar veel systemen’, zegt Beijersbergen. ‘We kunnen kijken naar genen die betrokken zijn bij de reparatie van DNA na een mutatie. Een ander onderzoek is het identificeren van genen die de gevoeligheid of ongevoeligheid voor chemotherapie bepalen. Ook dit soort onderzoek is met deze nieuwe techniek in een paar maanden te doen.’

Het principe van genonderdrukking door RNAi werd in 1998 ontdekt in C. elegans. In 2001 werd het ook mogelijk deze techniek toe te passen bij zoogdiercellen. Maar daarmee kon echter alleen voor korte tijd de expressie worden onderdrukt. Onderzoekers van het NKI ontwikkelden toen de nu toegepaste techniek waarmee genen langdurig kunnen worden onderdrukt. Hierbij wordt de genactiviteit niet helemaal stilgelegd, maar voor 80 tot 90 procent onderdrukt. Zo kunnen ook mutaties onderzocht worden die anders zouden leiden tot de dood van een cel.

 

 

woensdag 25 augustus 2004

NKI-AVL ontdekt gen dat uitzaaiingen veroorzaakt

Onderzoekers van het het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) hebben ontdekt dat het TkrB-gen één van de boosdoeners is bij de uitzaaiing van kwaadaardige tumoren

TrkB, een gen dat een rol speelt bij de ontwikkeling en overleving van zenuwcellen, kan ervoor zorgen dat een tumor gaat uitzaaien. Dit hebben NWO-onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) ontdekt. De vinding heeft mogelijk klinische implicaties. Een publicatie hierover verschijnt donderdag 26 augustus in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Uitzaaiingen (metastases) van tumoren zijn tot nog toe niet of nauwelijks te behandelen. Bij metastasering laten tumorcellen los van de primaire tumor, banen zich een weg door naburig weefsel en infiltreren vervolgens de bloed- of lymfevaten. Van daaruit verschaffen de cellen zich toegang tot andere organen en weefsels en veroorzaken secundaire tumoren.

Bij metastasering laten tumorcellen (A) los van de primaire tumor (B), banen zich een weg door naburig weefsel en infiltreren vervolgens de bloed- of lymfevaten ©. Van daaruit verschaffen de cellen zich toegang tot andere organen en weefsels en veroorzaken secundaire tumoren.

Resistentie tegen celdood

Er is nog weinig bekend over de genetische veranderingen die uitzaaiingen veroorzaken. Onderzoekers Sirith Douma en projectleider dr. Daniel Peeper van het NKI-AVL ontwikkelden een nieuwe opsporingsmethode van genen die betrokken zijn bij uitzaaiingen. Zij achterhaalden daarmee dat het TrkB-gen tumorcellen resistent maakt tegen celdood. Een tumorcel die zich heeft losgemaakt van de primaire tumor kan zo overleven in naburig weefsel en bloed- en/of lymfevaten. Normale cellen sterven af als zij terechtkomen in een voor hen ‘vreemde’ omgeving: dan wordt een programma geactiveerd dat leidt tot celdood (anoikis). De NKI-AVL-onderzoekers identificeerden het TrkB-gen uit een grootschalige screen waarin 25.000 genen werden getest op hun vermogen om te interfereren met anoikis.

Normale cellen sterven af als zij terechtkomen in een voor hen ‘vreemde’ omgeving: dan wordt een programma geactiveerd dat leidt tot celdood (anoikis). Onder invloed van het TkrB-gen kunnen “losgeslagen” tumorcellen echter toch overleven en elders secundaire tumoren veroorzaken.

Bovendien blijkt uit het NWO-onderzoek dat het TrkB-gen gezonde cellen tot agressieve tumorcellen transformeert, die gemakkelijk omliggend weefsel infiltreren en uitzaaien. Normaal gesproken speelt TrkB een rol bij de overleving van migrerende zenuwcellen tijdens de embryonale ontwikkeling. In tumorcellen genereert TrkB een krachtig en specifiek ‘overlevingssignaal’; waarschijnlijk draagt dat bij tot hun vermogen te overleven tijdens metastasering. Aangezien TrkB overactief is in agressieve tumoren, met name bij kindertumoren van het zenuwstelsel (neuroblastomen) en darmtumoren, suggereren de onderzoeksresultaten dat TrkB een belangrijke rol speelt bij een uitzaaiende kanker bij de mens.

Drugtarget

De ontdekking van het NKI-AVL heeft op termijn mogelijk klinische implicaties. Aangezien TrkB een eiwit op de buitenkant van het celoppervlak is, is het relatief goed toegankelijk en daarmee in theorie een geschikte drugtarget. De onderzoekers hebben inmiddels verschillende projectaanvragen ingediend voor vervolgonderzoek naar de ontwikkeling van medicijnen die overactief TrkB remmen.

O

 

Vijf nieuwe borstkankergenen ontdekt

Een wereldwijde groep van onderzoekers, waaronder wetenschappers uit het Erasmus MC en het Leids Universitair Medisch Centrum, heeft vijf genen ontdekt die een rol spelen bij het ontstaan van borstkanker. Het onderzoek werd deze week gepubliceerd in Nature.

Varianten in deze genen werden voorheen nog door vrijwel niemand als serieuze kandidaat voor een rol bij het ontstaan van borstkanker beschouwd. De risico’s zijn per afzonderlijke genvariant laag, maar een samenspel van meerdere genvarianten bij één individu kan de risico’s verder verhogen. De bevindingen verhogen in sterke mate het inzicht in het ontstaan van borstkanker bij een deel van de patiënten.

Borstkanker00

Risico’s

De risico’s die door deze varianten afzonderlijk worden veroorzaakt zijn laag: 1,1 – 1,6 keer verhoogd ten opzichte van vrouwen die de variant niet dragen (een absolute stijging van het normale risico van 10% naar circa 15%). Daarentegen komen deze genvarianten zeer frequent in de bevolking voor, namelijk bij 5% tot 15% van de bevolking zijn zowel de van de vader als van de moeder afkomstige genkopie gemuteerd. Het dragen van meerdere genvarianten tegelijk kan het risico verder verhogen. Het is nog niet duidelijk door welk werkingsmechanisme deze genvarianten het risico verhogen en of er een interactie is met omgevings- en levensstijlfactoren.

Met behulp van de gevonden genvarianten kan een verklaring worden gevonden voor het familiair voorkomen van borstkanker in vele families. Allereerst moet echter een diagnostische test worden ontwikkeld waarin deze en eerder ontdekte genvarianten gezamenlijk worden getest, bijvoorbeeld met behulp van chip-technologie.

DNA test

Als op basis van deze nog te ontwikkelen DNA-test meerdere genvarianten in één persoon zouden worden gevonden (resulterend in een absoluut risico van 20% tot 30% op borstkanker) zou geadviseerd kunnen worden tot regelmatige controle door middel van borstkankerscreening. Het ontdekken van borstkanker in een vroeg stadium verlaagt de sterfte door borstkanker.

Tevens zou op grond van gevonden tumorkenmerken als gevolg van deze genen de behandeling beter individueel kunnen worden afgesteld. In dit kader vindt momenteel verder onderzoek plaats naar eventuele associaties tussen deze genvarianten en speciale tumorkenmerken en de prognose van borstkankerpatiënten met deze genvarianten.

Onderzoekers uit het Erasmus MC te Rotterdam en het Leids Universitair Medisch Centrum hebben met circa drieduizend Nederlandse patiënten deelgenomen aan dit onderzoek. Het betreft de eerste wereldwijde grootschalige studie in het hele menselijke genoom naar genvarianten die gepaard gaan met een verhoogd risico op borstkanker. Alleen dankzij deze grootschaligheid was het mogelijk deze genvarianten op te sporen.

“Genen voorspellen wie chemotherapie zal overleven”

16/04/2013 –

Bron: Science Daily

De kans op overleving na chemotherapie is af te lezen in je genen. Dat beweren wetenschappers uit Japan. Zij identificeerden acht genen die kunnen voorspellen hoelang je na de behandeling kan overleven zonder terugval.

Het onderzoeksteam identificeerde eerst enkele genen die betrokken zijn in de cellulaire invasie, een eigenschap die veel kankercellen hebben. Door het vergelijken van de activiteit in deze genen in verschillende celculteren met hoe deze celculturen reageerden op 99 verschillende antikankermedicijnen, konden ze vervolgens de lijst van invloed hebbende genen verkleinen.”We stelden vast dat er acht genen betrokken zijn bij de cellulaire invasie en dat de relatieve activatie van deze genen overeenkwam met het resultaat van de chemotherapie”, zegt professor Ker-Chau Li van de Academia Sinica en de UCLA in Taiwan. Wanneer de wetenschappers naar het gedrag van deze acht genen, konden ze vaststellen dat er duidelijk een verschil is met degene die reageren op chemotherapie en degene die dat niet doen.

Uit klinische studies, waarbij patiënten met long- en borstkanker werden bestudeerd, bleek daarna dat de patiënten met deze genen een lager risico hadden. Dat wil zeggen dat ze langer konden overleven zonder een terugval dan de groep met het hoge risico.

“De ontdekking van signalen die wijzen op een betere prognose voor kankerpatiënten blijven cruciaal om de efficiëntie van kankerbehandelingen te verbeteren”, vindt professor Pan-Chyr Yang van de National Taiwan University. “Deze acht genen kunnen bijdragen tot de keuze voor een bepaalde behandeling als onderdeel van een individuele kankertherapie”, besluit hij.

Lees ook

 
 1 juni 2011

Kapotte genen in de babykamer   WIEGEDOOD

 Eva Klaver en Marja Versluijs analyseerden samen met Ronald Wilders van het Hartfalencentrum de recente wetenschappelijke literatuur overwiegendood.  Bij één op de vijf  overleden kinderen blijkt sprake van genmutaties in het hart.

Het is de nachtmerrie van elke ouder: ’s avonds een ogenschijnlijk kerngezonde baby in bed leggen, de volgende ochtend nietsvermoedend de kinderkamer binnenlopen om te constateren dat je kind dood is. Officieel heet het Sudden Infant Death Syndrome (SIDS), in Nederland spreken we van wiegendood: het plotseling overlijden van een kind jonger dan een jaar zonder dat een oorzaak wordt gevonden.

Baby_slapen

Op de rug slapen en niet te warm instoppen. Dat zijn de aanbevelingen om de kans op wiegendood te verkleinen. Wikimedia Commons

Wat weten we van SIDS? In een recent overzichtsartikel in het International Journal of Cardiology sommen AMC’ers Eva Klaver, Marja Versluijs en Ronald Wilders een indrukwekkende lijst op van risicofactoren.

Wiegendood is bijvoorbeeld geassocieerd met het mannelijk geslacht (er sterven meer jongetjes dan meisjes), een leeftijd tussen de twee en vier maanden, slapen op de buik, blootstelling aan sigarettenrook, een te warme slaapomgeving en de sociaal-economische status van de ouders.

Ook wordt wiegendood in verband gebracht met infecties (de kans op overlijden zou toenemen door een overreactie op ontstekingsbevorderende stoffen),

neurologische factoren (zoals de reactie van de hersenen op (dreigend) zuurstofgebrek),

en varianten in de stofwisseling.

Daarnaast circuleert al jaren de hypothese dat aangeboren hartafwijkingen een rol spelen: genetische mutaties die kunnen leiden tot potentieel dodelijke ritmestoornissen. Kortom, we weten heel veel maar tegelijkertijd bitter weinig.

Er is meer onderzoek nodig, stellen de auteurs van bovengenoemde review dan ook. Die aanbeveling is minder vrijblijvend dan het misschien lijkt. De AMC’ers hebben wel degelijk een idee in welke richting we het zouden moeten zoeken. Ze komen in hun artikel namelijk tot een opmerkelijke conclusie: één op de vijf kinderen die overleden aan wiegendood blijkt drager van wat we voor het gemak even een ‘hartritme-mutatie’ noemen: een gen dat betrokken is bij de aanleg van ionkanalen in het hart. En die kunnen weer van invloed zijn op het ontstaan van ritmestoornissen zoals het Lange QT- of het Brugada-syndroom.

Kapstok

‘Onverwacht ja, dat hoge percentage’, zegt hoofdauteur Ronald Wilders, onderzoeker bij het Hartfalencentrum.

‘Ter illustratie: hoewel ook hogere percentages circuleren, las ik een Frans artikel uit 2009 waarin onderzoekers schatten dat in ongeveer twee procent van alle SIDS-gevallen er een link zou zijn met zo’n mutatie. Terwijl wij dus tot het tienvoudige komen.’

Hart

Bij één op de vijf baby’s die overlijden aan wiegendood is sprake van genmutaties in het hart. Patrick J. Lynch, medical illustrator

Wiegendood.

Ionkanalen spelen, zo bleek uit de wetenschappelijke literatuur, een veel grotere rol dan gedacht.

Versluijs: ‘Veel onderzoekers gaan uit van de triple risk-hypothese. SIDS zou een ongelukkige samenloop van omstandigheden zijn waarbij drie dingen samenkomen: een vatbaar kind, een gevoelige ontwikkelingsperiode en een stressor van buitenaf. Dat laatste kan buikligging zijn, waardoor wellicht de ademhaling verstoord raakt. Of oplopende lichaamstemperatuur (al dan niet door koorts), die de zuurgraad in het lichaam verandert. Of een infectie, die ontstekingsbevorderende stoffen vrijmaakt.’

Wilders: ‘Normaal gesproken leveren die dingen weinig problemen op. Maar misschien wél als daarnaast óók sprake is van een genetische mutatie in het hart. Die zou dan als het ware fungeren als de spreekwoordelijke druppel die de emmer doet overlopen. Het fatale duwtje dat de balans de verkeerde kant op doet slaan.’

Italiaanse studies

Is er klinisch bewijs dat het literatuuronderzoek ondersteunt?

Wilders: ‘We hebben een paar case reports van baby’s met een ionkanaalmutatie die aan een hartmonitor lagen en inderdaad gingen ventrikelfibrilleren – een vorm van ongecontroleerd samentrekken van de hartkamers waardoor het hart niet meer goed pompt. Toevallig lagen ze in het ziekenhuis, anders waren ze waarschijnlijk overleden.’

Klaver: ‘Interessant zijn ook twee recente Italiaanse studies. In het eerste onderzoek werden 33.000 baby’s vanaf de geboorte gevolgd. Daarvan overleden er uiteindelijk 24 aan wiegendood. De helft bleek op het ECG (waarmee het hartritme zichtbaar kan worden gemaakt) een verlengde QT-tijd te hebben – een bekende risicofactor voor ritmestoornissen. Dat leidde tot een tweede studie, waaraan maar liefst 44.000 baby’s meededen. Allemaal gescreend op verlengde QT-tijd en indien nodig behandeld met medicijnen (bètablokkers). Geen van de kinderen uit deze tweede groep overleed aan wiegendood.’

Ecg_plaatje

Een klein stukje van het ECG-plaatje van een hartpatiënt. Wikimedia Commons

Betekent dit dat we voortaan eigenlijk alle baby’s zouden moeten screenen op verlengde QT-tijd?

Klaver: ‘Het advies om baby’s niet op de buik te leggen heeft wiegendood al sterk gereduceerd. Laten we ons eerst richten op andere, makkelijker te beïnvloeden risicofactoren. Niet roken in de buurt van de baby bijvoorbeeld, of het kind niet te warm instoppen.’

Versluijs: ‘Screening veroorzaakt een hoop onrust, en vaak voor niets. Stel dat je een mutatie vindt, moet de rest van de familie dan ook onderzocht en wellicht behandeld worden?’

Wilders: ‘Er zijn genvarianten die veel voorkomen, maar nauwelijks tot problemen leiden. Behalve als de persoon in kwestie óók drager is van een tweede en misschien ook derde variant; dan zit hij plotseling toch in het schuitje……  en …..Waar ga je op screenen? Lange QT-tijd verhoogt de kans op ritmestoornissen. Maar ook behandeling kan soms tot problemen leiden. Kortom, een dilemma.’

Voor de zekerheid wordt de kwestie ook nog even voorgelegd aan Arthur Wilde, hoogleraar Cardiologie en deskundige op het gebied van (de genetische achtergronden van) plotse hartdood. Hij meldt desgevraagd dat zwangere vrouwen uit families met het lange QT-syndroom al tijdens de zwangerschap extra worden gecontroleerd en begeleid. ‘Bijna altijd maken we na de geboorte een ECG bij de baby.’

Dit is een publicatie van AMC Magazine

8 maart 2011  

Nieuwe genen voor hart- en vaatziekten

Een internationaal onderzoeksteam heeft dertien nieuwe genen gevonden die een rol spelen bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Het merendeel van die genen werkt via nog onbekende mechanismen, schrijven de wetenschappers in Nature Genetics.

Hart- en vaatziekten ontstaan bijna altijd door een complex samenspel van leefstijlfactoren en genetische factoren. Dat ongezonde gewoonten als roken of veel vet eten ervoor kunnen zorgen dat de bloedvaten dichtslibben, is bij veel mensen wel bekend. Maar de rol van genetische factoren in de ontwikkeling van hart- en vaatziekten is nog onderbelicht.

Hart

Dat is ook niet zo gek: het is zoeken naar een speld in een hooiberg. Ergens tussen de 25.000 genen van de mens zitten er een paar die er bij patiënten met hart- en vaatziekten net iets anders uitzien. Om die afwijkende genen te kunnen vinden, heb je een hele grote groep proefpersonen nodig.

Waar vind je die? Een internationaal team van wetenschappers, waarin meer dan honderd onderzoeksinstituten samenwerkten, heeft dat probleem opgelost door de data van veertien eerder uitgevoerde studies bij elkaar te leggen.

Bij de wortel aanpakken

Op die manier hadden de wetenschappers de beschikking over een onderzoeksgroep van zo’n 140.000 Europeanen, waarvan ongeveer een derde last had van hart- en vaatziekten. Met behulp van die enorme groep konden de wetenschappers de eerder aangetoonde relatie tussen tien verschillende genen en hart- en vaatziekten opnieuw in kaart brengen. Bovendien vonden zij dertien nieuwe genen die nog nooit eerder in verband zijn gebracht met het ontstaan van hartklachten.

Hartaanval

Het merendeel van die genen heeft niks te maken met de bekende risicofactoren voor het krijgen van hart- en vaatziekten, zoals bijvoorbeeld een verhoogd cholesterolgehalte of een hoge bloeddruk. Dat betekent dat de nieuwe genen werken via voor ons nog onbekende mechanismen.

De volgende stap in het onderzoek zal volgens de wetenschappers vooral draaien om het ophelderen van zulke mechanismen. Zijn die eenmaal bekend, dan wordt het wellicht mogelijk om medicijnen te ontwerpen die zich specifiek richten tegen genen die het ontstaan van hartklachten bespoedigen. En dat is hard nodig want de huidige medicijnen richten zich uitsluitend op het remmen van risicofactoren, en pakken hart- en vaatziekten niet bij de wortel aan.

Bron

Heribert Schunkert e.a. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease Nature Genetics, 6 maart 2011

 

°

Gen dat resulteert in lang leven, geeft ook het brein een boost

 

(bewerkt )

Een variant(=KL-VS. )  van een  gen dat  KLOTHO -eiwitten aanmaakt , wordt geassocieerd met een langere levensduur.

Nieuw onderzoek toont aan dat die variant er ook voor zorgt dat het brein van mensen scherper blijft. En dat biedt hoop voor mensen met  bijvoorbeeld dementie.

Dat schrijven onderzoekers van de University of California San Fransisco uit de Verenigde Staten deze week in het tijdschrift Cell Reports.

 

KLOTHO eiwitten  producerende  -genen (*)  zijn er in verschillende varianten.

Eén zo’n variant is KL-VS.(*)

Mensen die één exemplaar  van   zo’n variant hebben, leven doorgaans langer en hebben een kleinere kans op beroertes. Mensen die twee exemplaren van deze variant hebben, leven korter en hebben een verhoogd risico op een beroerte.

Cognitie
In een nieuw onderzoek besloten wetenschappers te kijken welke effecten KL-VS nog meer had.

Ze verzamelden meer dan 700 proefpersonen zonder dementie die tussen de 52 en 85 jaar oud waren.

De proefpersonen namen aan allerlei testjes deel die bedoeld waren om hun cognitieve vermogens (leren, denken, onthouden) te toetsen.

 

Resultaten
20 tot 25 procent van de proefpersonen had één KL-VS-gen. Deze proefpersonen presteerden tijdens de testjes aanzienlijk beter dan de proefpersonen met twee KL-VS-genen.

Wel namen de prestaties van de proefpersonen af naarmate ze ouder werden, ongeacht of ze nu één of twee KL-VS-genen hadden.

De onderzoekers stelden bovendien vast dat proefpersonen met één KL-VS-gen ook meer klotho-eiwitten in hun lichaam hadden circuleren. (1)

De hoeveelheid van dit eiwit liep echter terug naarmate mensen ouder werden. De onderzoekers vermoeden dan ook dat de afname van dit eiwit deels kan verklaren waarom mensen naarmate ze ouder werden, slechter gingen presteren tijdens de cognitieve testen.

De onderzoekers gingen vervolgens nog een stap verder. Middels genetisch manipulatie creëerden ze muizen die uitzonderlijk veel klotho-eiwitten aanmaakten.

Het verhogen van de KLOTHO-niveaus in genetisch aangepaste muizen zorgde bij de diertjes ook voor betere cognitieve vaardigheden.

Deze muizen leefden langer en presteerden ook beter tijdens cognitieve testjes waarin hun leervermogen en geheugen getest werd.

“Deze verrassende resultaten leiden tot een veelbelovende nieuwe tak van onderzoek,” voorspelt onderzoeker Roderick Corriveau.

Zo suggereren (****)de experimenten dat het mogelijk is om de hersenfunctie een boost te geven. En dat is geen overbodige luxe. Mensen worden steeds ouder, maar tegelijkertijd neemt ook het aantal mensen met cognitieve problemen toe. Naar verwachting lijden tegen 2030 meer dan 65 miljoen mensen aan dementie, tegen 2050 zijn dat er – als de trend doorzet – meer dan 115 miljoen. Er moet dan ook snel een behandeling komen.

“Hoewel het om voorlopige resultaten gaat, suggereert (****)dit onderzoek dat een vorm van klotho eiwitten  gebruikt kan worden om de cognitie van mensen met dementie te verbeteren.”

Het onderzoek kan dus  een belangrijke stap zijn in de zoektocht naar oplossingen voor ouderdomsziekten, zoals Alzheimer en andere dementie-verschijnselen.

 

Mensen met een bepaalde variant van het gen KLOTHO (*)hebben betere cognitieve vaardigheden zoals denken, leren en waarneming, ongeacht hun leeftijd of sekse.

Om de cognitieve vaardigheden te testen bij mensen, testten de onderzoekers 718 personen tussen de 52 en 85 jaar. Geen van de onderzochte personen vertoonde tekenen van dementie.

Van de onderzochte personen bezat 26 procent één KLOTHO-gen, KL-VS. (**) De rest was KL-VS-loos.

–> Mensen met twee KL-VS genen (homozygoot(***) )werden uitgesloten van de tests, omdat mensen met dat genotype om onbekende reden een kortere levensverwachting hebben en andere nadelige effecten ondervinden.

Blauwdruk

Het KLOTHO-gen zorgt voor een blauwdruk van een eiwit dat vooral door cellen in de nieren, placenta, dunne darm en prostaat gemaakt wordt. Het eiwit circuleert door het lichaam via de bloedbaan. Mensen met één  KL-VS-gen hebben een hogere concentratie van dat eiwit in hun bloed dan mensen met andere varianten.

De mensen met KL-VS-gen presteerden beduidend beter op de cognitieve tests dan de personen die het het zonder moesten stellen,(2) ongeacht of men wel of geen(genetische ) aanleg  voor Alzheimer had.

Om uit te vinden of de wetenschappers het bij het rechte eind hadden, testten ze hun idee op muizen die veel klotho-eiwit produceerden. De klotho-muizen leefden langer en hadden hogere concentraties klotho in het bloed en delen van de hersenen.

 Doolhof

Ongeacht de leeftijd van de muizen, presteerden de klotho-muizen beter bij het onthouden van de locatie van verstopt voer in een doolhof dan de andere muizen. Ze vonden het voer gemiddeld twee keer zo snel.

Ook bij de muizen bleek dat de effecten van klotho genen  niet leeftijdsafhankelijk zijn. Dit suggereert (****) dat de aanwezige klotho gen produkten  bij muizen met dergelijke genen    los van het verouderingsproces staan .

De wetenschappers suggereren(****) dat het wellicht mogelijk is de klotho-hoeveelheid bij mensen aan te passen op latere leeftijd, waardoor bepaalde geheugenproblemen zich minder ernstig voordoen.

Door: NU.nl/Krijn Soeteman

Bronmateriaal:
Longevity gene may boost brain power” – NIH.gov
De foto bovenaan dit artikel is gemaakt door artM (via Freeimages.com).

°

REACTIES en Kommentaren 

http://www.nujij.nl/gezondheid/gen-voor-langere-levensduur-mogelijk-ook.28155235.lynkx

(*)Het gen heet inderdaad KLOTHO, maar KL-VS moet worden aangeduid als een “allel”, of desnoods, meer alledaags, als “variant” van  het  KLOTHO. ( auteur : AsSimpleAsPossibleButNotSimpler  )

(**) “…bezat 26 procent één KLOTHO-gen, KL-VS” is dus onjuist; 26 procent bezat één copie van het KL-VS allel van het KLOTHO gen.

De andere variant van het KLOTHO gen krijgt in het  artikel overigens geen naam en wordt daarom, zoals gebruikelijk, aangeduid als het “wild-type” allel.( auteur : AsSimpleAsPossibleButNotSimpler)

(*** )(Beetje middelbare school genetica:)……mensen hebben door hun dubbele set van chromosomen altijd twee exemplaren van het KLOTHO gen. Tussen die twee exemplaren (allelen) kunnen verschillen zitten of ze kunnen identiek zijn: in het eerste geval betekent dat “heterozygotie” voor het KLOTHO gen, in het tweede geval “homozygotie”( auteur : AsSimpleAsPossibleButNotSimpler)

 

–>  (clytamnestraDat mensen die homozygoot zijn voor dat gen( dus  een dubbele aanmaak van dat eiwit  ) juist ongezonder zijn lijkt me een aanwijzing dat een overdosis van dat eiwit juist behoorlijk ongezond is

 Maar  dat is nog onduidelijk. Het artikel zegt hier het volgende over: 

“The reasons for the paradoxical dose effect of the minor allele are unknown. Possibilities include adverse effects of high klotho levels maintained over decades in homozygous carriers or more complex dysregulation of klotho expression by the variant. For example, it is possible that the variant actually reduces klotho production, resulting in abnormally low levels of klotho in homozygotes, but causes a compensatory increase in expression of the wild-type allele in heterozygotes.

Additional studies are needed to investigate these possibilities.”

(2)  …Een hoge mate van overerfbaarheid (bv. 80%) betekent dat de invloed van de omgeving (gemiddeld) beperkt is.

Voor dit soort onderzoek is het vergelijken van eeneiige tweelingen heel erg bruikbaar: omdat die genetisch nagenoeg identiek zijn kunnen alleen verschillen in omgevingsfactoren als verklaring dienen voor verschillen in (bijvoorbeeld)intelligentie en andere cognitieve vaardigheden  die in de loop van het leven tot uitdrukking komen. En met name dit soort tweelingen-studies hebben bijgedragen aan relatief hoge schattingen van overerfbaarheidswaarden van intelligentie (componenten).

2b) –> een hoge overerfbaarheid betekent dat een eigenschap “erfelijk” is en dus in grote mate door de genen wordt bepaald (zoals bijvoorbeeld ~100% voor de eigenschap “oogkleur”, of tot bijna 60% bij bepaalde types van borstkanker)

 

(****)  Suggereren  —> verhoging van de waarschijnlijkheids graad van  het testbare   “reeele waarheidsgehalte” van een conclusie

—>  “Waarschijnlijk ” :
Ja, dat  zijn inderdaad aannames(met een hoge mate aan waarschijnlijkheid die kunnen dienen ter verklaring van een bekende set feiten = educated “guesses “ ) ….Op die aannames wordt dan verder onderzoek gedaan. Een aanname kan dan bevestigd worden, of misschien verworpen. Dat heet wetenschap….

°

(Tsjok) 

(1)

<Mogelijk   onderdrukken de genprodukten  van   2  exemplaren (homozygote toestand ) van het  KL-VS GEN  de  normale aanmaak van klotho eiwitten ( door bijvoorbeeld  andere varianten van klotho -genen  ) ?

<één  KL-VSexemplaar zou  dan  uiteraard  een veel minder remmende invloed kunnen  hebben (of zelfs een stimulerende invloed ? ) …..

<Wat dus met  de  levensduur  van muizen die GEEN enkel  exemplaar van   KL-VS gen bezitten  ( maar wel andere  varianten van het klotho gen ?  ) 

P;S. het draait  dus  allemaal  om de genprodukten (eiwitten ) en hun evenwichten in de bloedspiegel ?

(1).….De hoeveelheid  van  dit (klotho ) eiwit(ten?)  liep echter terug naarmate mensen ouder werden. —> in het bloed van jonge mensen ( en muizen )dus  MEER aanwezig ) 

http://www.nu.nl/wetenschap/3767464/bloed-van-jonge-soortgenoot-verjongt-hersenen-oude-muis.html

°

 

GERT  KORTHOF

24 maart 2014

We weten niet precies hoeveel genen de mens heeft

 

Het aantal genen in verschillende organismes, Genome Biology

We weten niet hoeveel genen de mens heeft. En ik bedoel daar niet mee dat historisch gezien de schattingen van het aantal genen dat de mens heeft nogal aan de hoge kant zaten (100.000 genen). Dat waren inderdaad schattingen, berekeningen. Toen het menselijke genoom bekend werd, daalde het aantal genen tot ongeveer 30.000 en 25.000 [5]. Maar dát bedoel ik niet.

Wat ik ook niet bedoel is dat we nu weten dat genen opgedeeld zijn in introns en exons en de exons op verschillende manieren gecombineerd kunnen worden tot een eiwit (zgn. alternative splicing) waardoor een gen meerdere eiwitten kan produceren. Ook dat bedoel ik niet.

Wat ik ook niet bedoel is dat er ook zgn ‘niet-coderende’ genen zijn. Dat zijn genen die niet voor eiwitten coderen, maar voor functioneel RNA. Er zijn nu honderden van dat soort genen gevonden. Maar dat bedoel ik ook niet.

Ik bedoel ook niet de controverse over het zgn. ‘junk’-dna. We weten inderdaad nog lang niet alles over de functie van heel veel DNA dat buiten de bekende genen ligt. En er zijn ontzettend veel pseudo-genen. En er is veel DNA waarvan we zeggen dat het zelfs potentieel geen genen kunnen zijn. Maar, dat bedoel ik ook niet.

Ik bedoel: zélfs als we ons beperken tot eiwitproducerende genen, dan nóg weten we niet precies hoeveel dat er zijn. Maar, eiwitproducerende genen zijn toch  makkelijk vast te stellen? Een gen produceert een eiwit of niet. Dat is toch al lang tot op het laatste gen en eiwit vastgesteld? Dat staat toch allemaal in de genomics en proteomics databases? Nee, dat zijn kandidaat genen, of voorspelde genen waarvan een deel nog geverifieerd moet worden. Het aantal gecatalogiseerde genen is uitsluitend gebaseerd op DNA kenmerken zoals start code, en stop code [1]. Dus je weet niet zeker of een gen, een stuk DNA, ook daadwerkelijk een eiwit produceert,ook al ziet het eruit als eiwitproducerend DNA. Het zijn mogelijke genen (putative genes in het Engels). Als je het zeker wilt weten moet je eiwitten rechtstreeks detecteren in cellen en weefsels (eiwitten zijn te herleiden tot eiwitproducerend DNA).En dat heb ik me eigenlijk nooit eerder gerealiseerd. En omdat er vele verschillende celtypes zijn (plm 200 – 400) moeten we in principe alle celtypes testen. In verschillende ontwikkelingsfasen. Een gigantische, zo niet onmogelijke opgave. Bijvoorbeeld: een menselijk orgaan dat de meeste mensen niet hebben: de placenta. Zelfs vrouwen hebben dat orgaan maar tijdelijk in bezit. De placenta produceert eiwitten die een normaal (niet zwanger) mens niet produceert [2].

Het is gecompliceerder dan dat: eiwitten kunnen in lage concentraties voorkomen zodat ze moeilijk detecteerbaar zijn. Of slechts in één of een paar celtypes voorkomen. Of snel afgebroken worden (kortlevend zijn), of alleen op bepaalde tijdstippen geproduceerd worden. Geen wonder dat er tot nu toe maar van 11.838 genen bewezen is dat ze eiwitten produceren. We hebben er ongeveer 20.000, dus dat is ongeveer de helft bewezen! Ander bronnen zeggen dat we 22.500 genen hebben met een onzekerheidsmarge van 2000!
Zolang je het eiwit niet hebt aangetoond weet je gewoon niet zeker hoeveel eiwitproducerende genen ‘de mens’ heeft. Zo simpel ligt dat! En: zo moeilijk ligt dat!

Ik schreef ‘de mens’. De mens is geen gestandaardiseerd wezen. We komen niet uit een fabriek. Er bestaat genetische variatie. Ook in genen. En dan heb ik het over gezonde mensen. Genen hebben variaties (deleties en inserties) in het gedeelte dat voor eiwitten codeert (exons). Het probleem is: wanneer spreek je over een gen-variant en wanneer is het een nieuw gen? Het kan dus dat sommige mensen genen hebben die andere mensen niet hebben. Tot zover het aantal genen van ‘de mens’.

Wat is het belang van dit alles? Ten eerste: het wetenschappelijk belang, o.a. evolutie (daar komt ik vast nog wel eens op terug!), en het medische aspect. Als iemand een erfelijke ziekte heeft wil men graag weten of het stuk DNA dat de patient mist de oorzaak is van de ziekte, of dat het een gen is dat bij gezonde mensen géén eiwit produceert. Met andere woorden: je wilt graag weten hoeveel genen een ‘normaal mens’ heeft. Nog een ander medisch aspect is dat mensen verschillend kunnen reageren op geneesmiddelen afhankelijk van het bezitten van enzym varianten die op hun beurt berusten op afwijkende genen [4]. En voor religieuze mensen geldt (neem ik aan) dat ze graag exact willen weten welke bona fide genen God de mens gegeven heeft toen Hij de mens schiep. En Intelligent Design aanhangers willen graag weten welke en hoeveel genen ‘intelligent designed’ zijn [3].

Literatuur:

Noten

  1. De definitie van een eiwitproducerend gen: An open reading frame (ORF) is a potentially translatable sequence that consists of a string of in-frame sense codons beginning with a start codon and ending with a stop codon.
  2. De man heeft ook het gen voor unieke placenta eiwitten (waarschijnlijk), het komt natuurlijk nooit tot expressie.
  3. Intelligent Design: Michael Behe, maar vooral in dit verband William Dembski die meende te kunnen vast stellen of een gen ‘intelligent designed’ was en wat het informatiegehalte van het menselijke genoom is. Dan moet je in de eerste plaats exact weten hoeveel genen ‘de mens’ heeft. Zie mijn review.
  4.  Het vakgebied heet: Farmacogenetica of  Pharmacogenetics.Toegevoegd 26 maart 2014.
  5. Leuk weetje: de Loblolly den die in Amerika voorkomt heeft minstens 50.000 genen!’Loblolly takes genome size prize’, Nature 27 March 2014 Toegevoegd 27 maart 2014.

Over tsjok45
Gepensioneerd . Improviserend jazzmuzikant . Instant composer. Jamsession fanaat Gentenaar in hart en nieren

2 Responses to GENEN

  1. Pingback: VERKLARENDE WOORDENLIJST PALEONTOLOGIE E | Tsjok's blog

  2. Pingback: Extended Evolutionary Synthesis (EES) | Tsjok's blog

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit / Bijwerken )

Twitter-afbeelding

Je reageert onder je Twitter account. Log uit / Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit / Bijwerken )

Google+ photo

Je reageert onder je Google+ account. Log uit / Bijwerken )

Verbinden met %s

%d bloggers op de volgende wijze: